170890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-amino(5,6-dihidro-1,4-oxatiin- és -1,4-ditiin-2-il)-ecetsavak előállítására
11 170890 12 11,8 g 7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-2-[2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént feloldunk 60 ml dimetilformamid és 30 ml jégecet jégfürdőben hűtött elegyében, az oldathoz 11,1 g cinkport adunk, és 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szüredékhez 200 ml etilacetátot adunk, és 500 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 200 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, majd 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk. Az alkalikus oldatot 200 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2,5 pH-ra megsavanyítjuk, és az egyesített szerves frakciókat 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva, színfelen lakk alakjában 8,5 g 7-[DL-a-tercbutoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo [4,2,0] oktént kapunk. 8,5 g 7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo- . -5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént 80 ml trifiuorecetsavban feloldunk. A kapott oldatot 10 percig állni hagyjuk, majd a trifluorecetsavat 1 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, és 120 ml dietilétert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva, fehér por alakjában 6,8 g 7-[DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditim-2-ü)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén-trifluoracetátot kapunk. [ajTM = + 88,6° ±1,4° (c = 1, dimetilformamid). A 7-amino-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént R. R. Chauvette és munkatársai [J. Org. Chem., 36, 1259 (1971)] módszere szerint állíthatjuk elő. C) példa 7-[D-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-ü)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén-trifluoracetát Az A) példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 5,5 g D-oc-amino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsavnak 10,5 ml trietilamint tartalmazó 100 ml dimetilformamiddal készült oldatát használva és ezt 8,6 g terc-butoxikarkarbonilaziddal reagáltatva, 5,4 g D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l ,4-ditiin-2-il)-ecetsavat kapunk. [ajTM = —109° ±2° (c = 1, dimetilformamid). A B) példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 5,2 g D-«-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4--ditiin-2-il)-ecetsavat és 6,1 g 7-amino-3-metil-8-oxo-2--(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-5-tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0] oktént használva és 120 ml dimetilformamidban, 40,2 g diciklohexilkarbodiimid jelenlétében reagáltatva, 5,2 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. [ajTM = + 45,6° ± 1 ° (c = 1, kloroform). 5,2 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)acetamido]-3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-5-tia-l-aza-2-bíciklo[4,2,0]oktént 30 ml dimetilformamidban és 15 ml jégecetben 5,05 g cinkporral reagáltatva, színtelen lakk alakjában 3,8 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4,-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]-oktént kapunk. 3,7 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5--tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktent 35 ml trifiuorecetsavban feloldunk, és az oldatot 20°-on 10 percig keverjük, majd 1 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 6 ml etilacetátban oldjuk. Az oldathoz 70 ml dietilétert adva, csapadék keletkezik. Szűrőn elválasztva, fehér por alakjában 1,8 g 7-[D-a-amino-(5,6-dihidro-l,4--ditiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén-trifiuoracetátot kapunk. [a]f° = + 119,2° ± 1,8° (c = 1, dimetilformamid). D) példa 7-[DL-a-Amino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2--biciklo[4,2,0]oktén-trifluoracetát 25,4 g DL-a-amino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsavat 435 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz hozzáadunk 41,5 g terc-butoxikarbonilazidot és 51 ml trietilamint, és 48 óra hosszat 35°-on keverjük. Az oldatot 1 Torr nyomáson bepároljuk, a maradékot 300 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8,5-re állítjuk be. A vizes fázist összesen 500 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, az éteres fázist bepároljuk, és a maradékot 4 n sósavval 3 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 600 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot magnéziumszulfáton szárítva, szűrve és 20 Torr nyomáson bepárolva, 26,2 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 160°. 14 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4--oxatiin-2-il)-ecetsav 120 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 17,6 g 7-amino-3-metil-8-oxo-2--(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]oktént és 11,5 g diciklohexilkarbodiimidet. A reakciókeveréket 20G -on 12 óra hosszat keverjük, majd szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott gyantás maradékot 250 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot összesen 200 ml 2 n sósavval kétszer, majd összesen 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer és végül összesen 200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítva, aktív szénnel derítve, szűrve és 20 Torr nyomáson bepárolva, 35 g maradékot kapunk. Ezt a terméket 350 g kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 400 ml 1: 9 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel, majd 800 ml 15 : 85 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálunk. Az így kapott eluátumokat kiontjuk. Ezután 1400 ml 15 : 85 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálunk. Ezeket az utóbbi eluátumokat 20 Torr nyomáson bepárolva fehér amorf por alakjában 23,5 g 3-metil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4--oxatiin-2-il]-acetamido]-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
