170890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-amino(5,6-dihidro-1,4-oxatiin- és -1,4-ditiin-2-il)-ecetsavak előállítására

13 170890 14 23,4 g 3-metil-8-oxo-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)acetamido]-2-(2,2,2--triklóretoxikarbonil)-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént 135 ml dimetilformamid és 40 ml ecetsav elegyében feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 22 g cinkport, és a reakciókeveréket 20°-on 3 óra hosszat keverjük, majd „Supercel"-en átszűrjük, és 0,1 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott olajat 800 ml vízben felvesszük, és összesen 400 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist összesen 400 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk, és a vizes fázist 200 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrőn elválasztjuk és 20 Torr nyomáson bepároljuk. Maradékként amorf fehér por alakjában 13,9 g 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. 13,8 g 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,Öjoktént 139 ml trifíuorecetsavban oldunk. A reakciókeveréket 0 °C-on 15 percig keverjük, majd 1 Torr nyomáson bepároljuk, a maradékot 100 ml etilacetátban felvesszük, és 1 Torr nyomáson újra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, és ezt az oldatot 300 ml dietiléterbe öntjük, mire csapadék válik ki. A csapadékot összesen 600 ml dietiléterrel kétszer dekantálva mossuk, majd szűrőn elkülönítve 11,4 g 7-[DL-«-amino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]-oktén-trifiuoracetátot kapunk. [<x]fj = +114,2° ± 1.7° (c = 1,3, dimetilformamid). E) példa 3-Acetoximetil-7-[DL-a-amino(5,6-dihidro-l,4--oxatiin-2-il)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén-trifiuoracetát 9,4 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-ecetsav 85 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 11,2 g 3-acetoximetil-7-amino-8--oxo-2-terc-butoxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént és 7,7 g diciklohexilkarbodiimidet, és 12 óra hosszat 20°-on keverjük, majd a keletkezett szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, összesen 150 ml 2 n sósavval kétszer, majd összesen 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer és végül összesen 200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson be-5 pároljuk. A kapott 25 g maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 120 ml 1: 9 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel, majd 360 ml 15 : 85 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálunk, és az így kapott eluátumokat kiontjuk. Ezután 10 360 ml 35 : 65 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán elegygyel eluálunk, és ezeket az eluátumokat 20 Torr nyomáson bepároljuk. Maradékként amorf fehér por alakjában 12,8 g 3-acetoximetil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-15 -2-terc-butoxikarbonil-5 -tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. 12,7 g 3-acetoximetil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-2--terc-butoxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént 20 120 ml trifiuorecetsavban oldunk, és a kapott oldatot 20°-on 15 percig keverjük, majd 1 Torr nyomáson bebepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml etilacetátban felvesszük, és ezt az oldatot 100 ml dietiléterbe öntjük, mire csapadék válik ki. A csapadékot összesen 25 500 ml dietiléterrel dekantálva mossuk, majd szűrőn elkülönítjük. Ilymódon 9,7 g 3-acetoximetil-7-[DL-a-amino(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-ií)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén-trifiuoracetátot kapunk. 30 [a&° = + 24,0° ±0,8 (c = 1, dimetilformamid). Szabadalmi igénypont 35 Eljárás az I általános képletű új a-amino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin- és -l,4-ditiin-2-il)-ecetsavak — ebben a képletben A oxigén- vagy kénatomot jelent —, racém és optikailag aktív módosulataik, ezek keverékei, valamint savakkal alkotott addíciós sóik előállítására azzal 40 jellemezve, hogy a) egy II általános képletű észtert — ebben a képletben A a fenti jelentésű, és Rt 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — elszappanosítunk, majd kívánt esetben az optikailag aktív izomereket kémiai módszerrel, elő-45 nyösen valamely rövidszénláncú alkanolban ( + )-kámforszulfonsavval reagáltatva szétválasztjuk, vagy b) az I általános képletű savak L-módosulatának előállítására egy VII általános képletű savat — ebben a képletben A a fenti jelentésű — enzimes úton dezaceti-50 tilezünk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott terméket valamely savval addíciós sójává alakítjuk. 2 db ábraoldal A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 78.5465.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 7