170888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív eburnamenin származékok előállítására
170888 9 10 Kitermelés: 0,36 g (60%) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin. A termék fizikai állandói azonosak az 1. példában megadottakkal. 3. példa (— )-ll-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin savaddíciós és kvaterner sói a) ( — )-ll-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin-nátriumhidrogén-szulfát 1 g (—)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenint 20 ml benzolban oldunk. 50 g nátriumhidrogénszulfátból 0,5 ml víz és 50—100 ml benzol hozzáadásával kromatográfiás oszlopot képzünk, s az így készült oszlopon átbocsátjuk a ( — )-ll-metoxi-14-hidroximetil-3<x,16a-eburnamenin benzolos oldatát, majd a kapott savanyú sót 1400 ml kloroformmal eluáljuk az oszlopról. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és etiléterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,2 g (88,2%) ( -)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin-nátriumhidrogénszulfát. Op.: 100—105 °C. [<x]g> = -41,8° (c = 1, piridinben). b) (— )-ll-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16<x-eburnamenin-citrát 0,2 g ( — )-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnameninhez 4 pH eléréséig, keverés közben citromsavval telített etilétert adunk. A kristályos oldatot 8 órán át 0—2° C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, 7—8 ml etiléterrel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,18 g (57,0%) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin-citrát. Op.: 109—114 °C. [a]£ = -79,3° (c = 1, píridinben). c) ( — )-ll-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16<x-eburnamenin-szukcinát A 2/b. példában leírtakkal analóg módon borostyánkősavas sót készítünk. Kitermelés: 58% ( — )-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a, 16oc-eburnamenin-szukcinát. Op.: 85—90 °C. [ago = -90,4° (c = 1, piridinben). d) ( — )-ll-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin-metojodid 0,2 g (0,00059 mól) ( — )-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenint 10 ml acetonban oldunk és az oldathoz 0,2 g (0,014 mól) metiljodidot adunk. Az oldatot 12—24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kvaternersó képződését vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens réteg: kovasavgél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanól =8:2: 1 arányú elegye). A reakció lejátszódása után az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékhoz 5 ml etilétert adunk, és 12 órán át 0 és + 2 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos oldatot szűrjük, 3—4 ml hűtött etil-éterrel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,23 g (82,0%) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin-metojodid. Rf — 0,0 (meghatározás módja a példában). [<x£° = - 92,9° (c = 1, piridinben). Elemanalízis a C^Hj^T^J összegképlet alapján: számított %:C 55,0; H 6,0; N 5,8; 06,6; J26.5; talált %: C55.1; H 6,0; N5.7; O — J 26,5. e) (— )-ll-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16«-eburnamenin-tartarát 0,2 g (0,00059 mól) ( -)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16oc-eburnameninhez keverés közben pH 4 érték eléréséig borkősavval telített etilétert adunk, és a kapott sót a 3/b. példában leírt módon elkülönítjük. Kitermelés: 0,22 g (76%) ( -)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin-tartarát. Op.: 143—148 °C. [a]g> = -96,1° (c = 1, piridinben). 4. példa (— )-l l-Metoxi-14-benzoiloximetil-3a,16a-eburnamenin-tartarát Kitermelés: 0,85 g (48%) (-)-ll-metoxi-14-benzoil-55 oximetil-3a,16a-eburnamenin-tartarát. Op.: 98—105 °C. Rf =0,77 (meghatározás módja a példában). [a]g> = _69,2° (c = 1, piridinben). 60 Infravörös színkép: 3000, 2800 cm"1 (v CH 2 , CH 3 ), 1720 cm"1 (v CO észter), 1620 cm"1 (v C =C), 1280 cm"1 (v COC észter), 818, 775 cm" 1 (y CH). Elemanalízis a C32 H3 6 0 9 N 2 összegképlet alapján: számított %:C 64,8; H6,l; N4.7; 0 24,3; 65 talált %: C64.7; H 6,2; N4,7; O —. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 g (0,0029 mól) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3«, 16a-eburnamenint 5 ml piridinben oldunk, majd az ol-25 dathoz szobahőmérsékleten 0,5 g (0,0035 mól) benzoilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 6 órán át sötét helyen 20—25 °C-os hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldathoz 50 ml vizet, majd pH 8—9 értékig 10%-os vizes nátriumhidroxid-30 oldatot adunk. A kapott lúgos reakcióelegyet 3 X 30 ml metilénkloriddal extraháljuk. A reakcióterméket tartalmazó metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 35 A bepárlási maradékot 5—10 ml benzolban oldjuk és a benzolos oldatot oszlopkromatográfiás módszerrel feldolgozzuk (adszorbens: III. aktivitású alumíniüm-oxid, eluens: benzol). A kromatografálás során 20 mles eluátumfrakciókat fogunk fel és a (— )-ll-metoxi-40 -14-benzoiloximetil-3a,16a-eburnamenin bázist tartalmazó (4—10.) frakciókat vékonyrétegkromatográfiás analízissel azonosítjuk (adszorbens réteg: kövasavgél, futtatóelegy: etilacetát, jégecet, piridin és víz 60:6:20:11 arányú elegye). A (— )-ll-metoxi-14-45 -benzoiloximetil-3a,16a-eburnamenint tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Bepárlási maradékként 0,78 g ( — )-ll-metoxi-14-benzoiloximetil-3a,16a-eburnamenint kapunk, melyhez pH 4 érték eléréséig borkősavval telített etil-étert 50 adagolunk. A kivált borkősavas sót 12 órán át 0 és + 5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, 8 ml etiléterrel mossuk, szárítjuk. 5
