170888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív eburnamenin származékok előállítására
7 170888 8 -3a,16a-eburnamenin sók előállításával analóg módon végezzük. A találmány szerinti új vegyületek olvadáspontját Boetikus készüléken, fajlagos forgatóképességüket Perkin—Elmer—141. polariméteren, infravörös színképüket pedig Perkin—Elmer—257. spektrométeren határoztuk meg. Az oszlopkromatografálás során kapott eluátumfrakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítottuk. A retenciós faktorokat kovasavgél adszorbensrétegen, etilacetát-jégecet-piridin-víz = 60: 6: 20:11 arányú, vagy kloroform-etilacetát-metanol =8:2: 1 arányú futtatóelegyében mértük. A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R jelentése a fentiekben megadott — mint hatóanyagot a gyógyászatban általánosan használt orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, szilárd vagy folyékony hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, sztearinsavat vagy sóját, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. használhatunk. Segédanyagként stabilizáló, tartósító, nedvesítő és emulgeálószereket, puffereket, ízesítő, színező és illatanyagokat használunk. A készítmény adott esetben más gyógyászatilag értékes vegyületeket, például vitaminokat, célszerűen P-vagy E-vitamint vagy szalicilsavszármazékot, mint acetilszalicilsavat vagy sóit, stb. tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek a felsorolt egyéb gyógyászatilag értékes vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutatnak. A hatóanyagot orális adagolás céljára tabletta, drazsé, kapszula, oldat, emulzió, szirup formájában, rektális adagolás esetén kúp, injekciós adagolás céljára pedig injektálható vizes vagy olajos oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk. A készítményt a szokásos műveletek, mint például keverés, homogenizálás, szitálás, granulálás, préselés, oldás, sterilizálás stb. segítségével alakítjuk ki. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa (— )-l l-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenin 9,34 g (0,024 mól) (+)-apovincin 50 ml benzollal készült oldatához 20—25 °C hőmérsékleten 10 ml 70%-os töménységű benzolos nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát oldatot (0,034 mól) adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A redukció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reagálatlan redukálószert a reakcióelegyhez adagolt 10 ml etilacetáttal megbontjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 200 ml 2%-os kénsavoldatot adunk és a kapott keverék pH értékét 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 8—9-re állítjuk be. A kapott lúgos vizes oldatot 4 X 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 10—15 ml 98 : 2 arányú benzol-etanol elegyben oldjuk és az oldatot oszlopkroma-5 tográfiás módszerrel Merck gyártmányú 0,05—0,2 mm szemcseátmérőjű kovasavgél adszorbensen dolgozzuk fel. Az oszlopról először 98 : 2, majd 95 : 5 arányú benzol-etanol eleggyel a reagálatlan ( + )-apovincint, ezután 10 9:1, majd 8 : 2 arányú benzol-etanol eleggyel a reakcióban keletkezett (—)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16a-eburnamenint eluáljuk. A kromatografálás során 150 ml-es eluátum-frakciókat fogunk fel, és az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiás analízissel azo-15 nősítjük. (Adszorbens: kovasavgél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol 8:2:1 arányú elegye.) Az egyesített ( + )-apovincin-tartalmú frakciókat (10—13. frakciók), valamint az egyesített ( —)-ll-metoxi-14--hidroximetil-3a,16a-eburnamenin tartalmú frakciókat 20 (15—26. frakciók) külön-külön csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így visszanyert ( + )-apovincin újra felhasználható. A kapott 6,28 g nyers ( — )-ll-metoxi-14--hidroximetil-3a,16a-eburnamenint adott esetben 20 ml ciklohexánból átkristályosítjuk. 25 Kitermelés: 6,08 g (70,0%) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3oc, 16a-eburnamenin. Op.: 162—164 °C. Rf.: 0,4 (meghatározás módja a példában) 30 [a g° = -110,3° (c = 1, piridinben). Infravörös színkép: 3700, 3200 cm"1 (vOH), 3100, 3000 cm" 1 (vCH aromás), 3000, 2800 cm"1 (vCH 2 , CH 3 ), 1650, 1612 cm" 1 35 (vC-C), 1570 cm"1 (vC =C), 1300 cm" 1 (ßOH), 1025 cm"1 [vC-O(H)], 820 cm"1 (yCH). Elemanalízis a C2[H26 0 2 N2 összegképlet alapján: 40 számított %:C 74,6; H 7,7; N8,2; O 9,4; talált %: C74.5; H 7,4; N 8,1. 2. példa 45 ( — )-l l-Metoxi-14-hidroximetil-3a,16«-eburnameniii 0,65 g (0,0017 mól) (+ )-apovincint 20 ml peroxidmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 20— 50 25° hőmérsékleten 0,15 g (0,0039 mól) lítiumalumfaiumhidrid tetrahidrofurános szuszpenzióját adagoljuk, majd a reakciókeveréket 2 órán át keverjük. A redukció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reagálatlan redukálószert a reakcióelegy-55 hez adagolt 7 ml etilacetáttal megbontjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 100 ml 2%-os kénsavoldatot, majd 8—9 pH érték eléréséig 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott lúgos-vizes-oldatot 4 X 60 X 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel, az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozzuk 65 fel. 4
