170859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa-ureido-fenilacetil-amido)- penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
9 170859 10 forsav, továbbá erős szerves karbonsavak és szulfonsavak, mint hangyasav, metán-, etán-, benzol-, p-toluol- és 2-hidroxi-etánszulfonsav említhetők. A kapott (I) általános képletű karbonsavak valamely bázissal való reagáltatás útján a megfelelő fém-, illetőleg ammóniumsókká alakíthatók át. Az új penicillinek nátrium- vagy káliumsóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű penicillint a számított mennyiségű híg vizes nátrium- vagy kálium-hidroxidoldatban oldjuk, majd a kapott oldatot bepároljuk. A szerves bázisokkal, például dietil-aminnal, trietil-aminnal, dietanol-aminnal, trietanol-aminnal, N-etil-dietanol-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, l-(2-hidroxi-etil)-piperidinnel, morfolinnal, prokainnal, benzil-aminnal, dibenzil-aminnal, 1--fenil-propil-2-aminnal és hasonlókkal képezett sók például úgy állíthatók elő, hogy az (I) általános képletű penicillint valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például diklór-metánban a megfelelő aminnal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű penicillinek alkálifémsói előállíthatók továbbá oly módon is, hogy a penicillin valamely alkohollal, előnyösen metanollal készített oldatát a dietil-ecetsav valamely alkálifémsójával, például káliumsójával elegyítjük és a kívánt sót valamely e sót nem oldó szerves oldószer, például éter hozzáadása útján kicsapjuk a reakcióelegyből. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint in vivo könnyen hasítható észtereik és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal történő összekeverés útján ember- vagy állatgyógyászati készítményekké dolgozhatók fel. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra alkalmasak és a hatóanyagul szolgáló új vegyületekkel nem reagálnak. Az alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, mint tejcukor vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin vagy koleszterin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira elsősorban tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek vagy végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljaira oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és az így kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel. Az ilyen készítményeket kívánt esetben sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, mint simítószereket, tartósítószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító anyagokat adhatunk hozzájuk. Az ilyen készítmények kívánt esetben valamely további hatóanyagot, például valamely más antibiotikumot, mint fenoximetil-penicillint, kloxacillint, továbbá aminoglükozidTtípusú antibiotikumokat, mint gentamicint, tobramiint vagy amikacint (a hatás-spektrum szélesítése céljából), gyulladásgátlószereket, gombaellenes hatóanyagokat és/vagy vitaminokat is tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris beadásra szolgáló oldatokhoz például fájdalomcsillapítószereket is adhatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket általában az ismert ampicillin, karbenicillin, pivampicillin vagy hasonló hatóanyagokhoz hasonló módon alkalmazzuk gyógyászati célokra, előnyösen adagolási egységenként 10—5000, különösen 100— 1000 mg adagokban alkalmazzuk. A hatóanyagok napi adagja előnyösen 0,2—100 mg/kg lehet, a kezelendő 5 személy vagy állat testsúlyára számítva. Az egyes konkrét esetekben alkalmazandó adagolás azonban számos különféle tényezőtől, például az adott esetben alkalmazott vegyület hatékonyságától, a kezelendő személy illetőleg állat korától, testsúlyától, általános egészségi álla-10 potától, nemétől, táplálékától, a beadás időpontjától és módjától, a szervezet általi kiválasztás sebességétől, az adott esetben alkalmazott gyógyszerkombinációtól, a megbetegedés súlyosságától stb. függhet. Az új vegyületek különösen parenterális beadásra alkalmazhatók 15 előnyösen. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Az e példákban leírt (I) általános képletű vegyületek mindegyike különösen alkalmas gyógyszekészítmények hatóanyaga-20 ként történő felhasználásra. Az alábbi példákban az egyes vegyületek infravörös spektroszkópiai adatait „IR" megjelöléssel közöljük; az infravörös spektroszkópiai vizsgálatok kálium-bromidban történtek. A megadott Rf -értékeket szilikagélen, 25 dioxán és víz 85 : 15 arányú elegyével határoztuk meg; a foltokat jód-plateáttal való bepermetezés útján hívtuk elő. A példákban említett, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket általában hidratizált alakban, leg-30 többnyire dihidrát, ritkábban trihidrát alakjában kaptuk termékként. 1. példa 35 a) 3,5 g ampicillint (Rf = 0,35) 50 ml diklór-metán és 10 ml trietil-amin elegyében oldunk, majd az oldathoz 1,13 g nyers 2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]piridin-2-ont — amelyet 3-amino-4-hidroxi-piridinből állítunk elő 40 foszgénnal, piridinben történő reagáltatás útján — adunk hozzá. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 65 ml vízzel extraháljuk. A vizes kivonatot diklór-metánnal többször mossuk, majd híg sósav hozzáadása útján 2 pH-értékre savanyítjuk. Az ennek 45 hatására kiváló nyers D-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillint — vagyis 3,3-dimetü-6-[l,4,6-triaza-2,5^dioxo-3-fenil-6-(4-hidroxi-3-piridii)-hexil]-7-oxo-4--tia-l-aza-biciklo[3,2,0]heptán-2-karbonsavat leszívatással leszűrjük és levegőn megszárítjuk. Hozam: 50%. 50 IR: 3350, 3000,1785,1738,1678 cm-1; Rf: 0,38. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő az alább felsorolt vegyületekből: 2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on (előállítható 3-55 -amino-4-hidroxi-kinolinból, foszgénnel való reagáltatás útján), 4-metil-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on, 8-metil-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on, 8-etoxi-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on, 60 8-klór-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on, 8-bróm-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on, 7-metil-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on, 7-etil-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinolin-2-on, 7-metoxi-2,3-dihidro-oxazoló[4,5-c]kinolin-2-on, 65 7-etoxi-2,3-dihidro-oxazolo[4,5-c]kinoin-2-on, 5
