170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
15 170838 16 NMR-spektrum (D2 0): 8: 1,35 (6H, XII képlet), 4,05 (1H, XIII képlet), 5,30 (1H, XIV képlet) és 5,35 (2H, XV képlet). A kiindulási vegyület előállítása: 30 ml metilén-kloridban 3,12 g 4-oxo-4H-tiopirán-3--karbonsavat diszpergálunk, majd 1,5 ml tionil-klorid és 2 csepp dimetil-formamid adagolása után a kapott elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 4 órán át forraljuk, amikoris a hidrogén-klorid fejlődése alábbhagy. A reakcióelegy csökkentett nyomáson végzett bepárlása útján 3,4 g 4-oxo-4H-tiopirán-3-karbonil-kloridot kapunk. IR-spektrum: YSC ' 2 cm -1 : 1780(—COCl)és 1730 (karbonilcsoport). 2. példa 420 mg Amoxicillin-trihidrát, 300 mg vízmentes magnézium-szulfát, 0,28 ml trietil-amin, 10 ml diklór-metán és 2 ml hexametil-foszforsavamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a magnézium-szulfátot kiszűrjük, amikor is Amoxicillin-trietilaminsó oldatát kapjuk. Az oldatot ezután — 10 °C és —20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 160 mg szalicilsavkloridot adunk hozzá és a kapott elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson 20 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott maradékot 20 ml vízben feloldjuk és a vizes oldat pH-értékét híg sósavoldattal 3-ra beállítjuk, amikor is csapadék képződik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és etil-acetátban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 0,6 ml 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot adunk hozzá és végül az így kapott elegyhez addig adunk dietilétert, míg több csapadék már nem képződik. Az így kivált csapadékot ezután kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 200 mg menynyiségben a 202—204 °C olvadáspontú (bomlik) a-(2-rhidroxi-benzamido)-p-hidroxibenzil-penicillin-nátriumsót kapjuk. IR-spektrum: YScm-1 : 1765 (laktámgyűru), 1635 (amid) és 1600 (karboxilát). NMR-spektrum (CDjOD): 8: 1,54 (d, 6H), 5,49 (q, 2H), 5,72 (1H), 6,75—8,0 (aromás 8H) és 9,19 (1H). 3. példa 420 mg Amoxicillin-trihidrát, 300 mg vízmentes magnézium-szulfát, 0,28 ml trietil-amin, 10 ml diklór-metán és 2 ml hexametil-foszforsavamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a magnézium-szulfátot kiszűrjük, amikor is az Amoxicillin-trietilaminsó oldatát kapjuk. 260 mg l-etil-6-nitro-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav, 10 ml diklór-metán, 2 ml hexametil-foszforsavamid és 0,14 ml trietil-amin keverékét — 10 °C és — 5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd a keverékhez 10 perc leforgása alatt cseppenként 0,1 ml klórhangyasav-etilészter és 2 ml diklór-metán keverékét adjuk. Ezután a kapott elegyet 15 percen át keverjük, majd 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az Amoxicillin-trietilaminsó fentiekben ismertetett módon elkészített oldatához. A reakcióelegyet ezután az előbb említett hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot ezután 10 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét híg sósavoldattal 3-ra beállítjuk, amikor is csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és n-butanol és etil-acetát 1: 2 térfogatarányú elegyéből 10 ml-ben feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően addig adunk hozzá 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg már több csapadék nem válik ki. A képződött csapadékot ezután kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, amikor is 250 mg mennyiségben a 244—256 °C olvadáspontú (bomlik) a-(l-etil-6-nitro-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karboxarnido)-p-hidroxibenzilpenicillin-nátriumsót kapjuk. IR-spektrum: yScm-': 1770 (laktámgyűru), 1660 (amid) és 1610 karboxilát). NMR-spektrum (D2 0): 8: 1,34 (6H), 4,07 (1H), 5,34 (3H), és 6,6—8,2 (aromás 8H). 4. példa 420 mg Amoxicillin-trihidrát, 300 mg vízmentes magnézium-szulfát, 0,28 ml trietil-amin, 10 ml diklór-metán és 2 ml hexametil-foszforsavamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a magnézium-szulfátot kiszűrjük, amikor is az Amoxicillin-trietilaminsó oldatát kapjuk. 130 mg 2-tiofénkarbonsav, 10 ml diklór-metán és 0,14 ml trietil-amin keverékét — 10 °C és — 5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd a keverékhez 10 perc leforgása alatt cseppenként 0,1 ml klórhangyasav-etilészter és 2 ml diklór-metán elegyét adjuk. A kapott elegyet ezután 15 percen át keverjük, majd — 10 °C-on 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az Amoxicillin-trietilaminsó fentiekben ismertetett módon elkészített oldatához. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét híg sósavoldattal 3-ra beállítjuk, amikor is csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és ezt követően n-butanol és etil-acetát 1: 2 térfogatarányú elegyéből 10 miben feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és ezt követően addig adunk hozzá 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg már több csapadék nem válik ki. Az így képződött csapadékot ezután kiszűrjük, majd a szűrlethez addig adunk dietilétert, míg több csapadék már nem válik ki a szűrletből. Ezt a csapadékot is kiszűrjük, majd hozzáadjuk az előzőekben elkülönített csapadékot. Az egyesített csapadékot dietiléterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 300 mg mennyiségben a 218—224 °C olvadáspontú (bomlik) a-2-(tienil-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
