170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
17 170838 18 -karboxamido)-p-hidroxibenzilpenicillin-nátriumsót kapunk. IR-spektrum: yScm"1 : 1775 (laktámgyűrű), 1665 (amid) és 1610 (karboxilát). 5. példa 420 mg Amoxicillin-trihidrát, 300 mg vízmentes magnézium-szulfát, 0,28 ml trietil-amin, 10 ml diklór-metán és 2 ml hexametil-foszforsavamid keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a magnézium-szulfátot kiszűrjük, amikor is az Amoxicillin-trietilaminsó oldatát kapjuk. 0,14 g 2-oxo-2H-pirán-5-karbonsav, 20 ml diklór-metán és 0,14 ml trietil-amin keverékét — 10 °C és - 15°C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd a keverékhez 10 perc leforgása alatt cseppenként 0,1 ml klór-hangyasav-etilészter és 2 ml diklór-metán elegyét hozzáadjuk. A kapott keveréket 45 percen át keverjük, majd — 20 °C és —30 C C közötti hőmérsékleten 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az Amoxicillin-trietilaminsó fentiekben ismertetett módon elkészített oldatához. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson alacsony hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 20 ml jéghideg vízben, majd a vizes oldat pH-értékét híg sósavoldattal 2-re beállítjuk, amikor is csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 20 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot szűrjük az oldhatatlan rész elkülönítésére, majd a szűrletet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és ezután addig adunk hozzá 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg több csapadék már nem válik ki. Az így képződött csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal és dietiléterrel mossuk, végül pedig szárítjuk, így 275 mg sárga por alakjában a 214—220 °C olvadáspontú (bomlik) a-(2-oxo-2H-pirán-5-karboxamido)-p-hidroxi-benzilpenicillin-nátriumsót kapjuk. IR-spektrum: yS cm"1 : 1770 (laktámgyűrű), 1625 (keton), 1665 (amid) és 1610 (karboxilát). 6. példa 20 ml jéghideg vízben 1 g Epicillint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 2,5 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk az Epicillin feloldására. A kapott oldathoz keverés közben 0—5 °C-on 0,44 g 4-tiopiron-3-karbonil-kloridot adunk, miközben pH-értékét 8 és 8,5 között tartjuk 1 N nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti beadagolása útján 30 percen keresztül. Ezután a reakcióelegy fölé n-butanol és etil-acetát 1: 2 térfogatarányú elegyéből 20 ml-t rétegezünk, majd a reakcióelegy pH-ját keverés közben 10%-os sósavoldattal 2-re beállítjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázishoz ezután addig adunk 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg több csapadék már nem válik ki. A képződött csapadékot ezután kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és metanol, valamint dietiléter elegyéből újra kicsapjuk. így végül 0,45 g mennyiségben halványbarna porszerű kristályok alakjában a 215—220 °C (bomlik) olvadáspontú 6-[D-2-(4--tiopirán-3-karbonilamino)-2-(l ,4-ciklohexadién-1 -il)-acetamidoj-penicillánsav-nátriumsót kapjuk. IR-spektrum: Y^ícm"1 : 3400, 3250 (OH, NH), 1765 (laktámgyűrű), 1660 (amid) és 1600 (karboxilát). NMR-spektrum (D2 0): 8: 1,37—1,43 (6H, XVI képlet), 2,57 (4H, s, XVII képlet), 4,17 (1H, s, XVIII képlet), 4,93 (1H, s, XIX képlet), 5,44 (2H, q, XV képlet), 5,60 (2H, s, XX képlet), 5,87 (1H, s, XXI képlet), és 7,02 (1H, d, XXV képlet), továbbá 8,02 (1H, q, XXVI képlet) és 9,01 (1H, d, XXVII képlet). 7. példa 10 ml jéghideg vízben 1 g Epicillint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben a pH-érték 9-re beállításához szükséges mennyiségben 2 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk az Epicillin feloldására. Jeges fürdőben végzett hűtés közben ezután az így kapott oldathoz 380 mg tiofén-2-karbonil-kloridot adunk, miközben az elegy pH-értékét 8 és 8,5 között tartjuk 30 percen át 2 N nátrium-hidroxid-oldat kis adagokban történő beadagolása útján. A reakcióelegyhez ezután 20 ml metil-izobutil-ketont adunk, majd pH-értékét keverés közben 2 N sósavoldattal 2-re beállítjuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázishoz ezt követően addig adunk 30%-os n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg több csapadék már nem válik ki. A képződött csapadékot ezután kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 0,75 g mennyiségben halványbarna porszerű kristályok alakjában a 215—220 °C olvadáspontú (bomlik) 6-[D-2-(tiofén-2-karbonilamino)-2-(l ,4-ciklohexadién-1 -il)-acetamidoj-penicillánsav-nátriumsót kapjuk. IR-spektrum: yS cm- ^3350 (NH), 1770 (laktámgyűrű), 1660 (amid) és 1620 (karboxilát). NMR-spektrum (D2 0): 8: 1,34, 1,39 (6H, XVI képlet), 2,50 (széles, 4H, XVII képlet), 4,10 (1H, s, XXXIV képlet), 5,20—5,75 (6H, széles, XXXV, XXXVI és XXI képlet), 6,88 (1H, q, XXXVII képlet), 7,37 (1H, d, XXXVIII képlet) és 7,57 (1H, d, XXXIX képlet). 8. példa Szobahőmérsékleten 1 g Epicillin, 0,5 g vízmentes magnézium-szulfát, 0,7 ml trietil-amin, 5 ml hexametilfoszforsavamid és 25 ml diklór-metán keverékét 30 percen át keverjük, majd a magnézium-szulfátot kiszűrjük, amikor is az Epicillin-trietilaminsó diklór-metános oldatát kapjuk. Az így kapott oldatot — 20 °C-ra lehűtjük, majd 0,4 g kumalil-klorid és 0,4 ml trietil-amin elegyét adjuk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson a diklór-metánt ledesztilláljuk. A kapott maradékot 25 ml hideg vízben feloldjuk, a vizes oldat fölé 25 ml etil-acetátot rétegezünk, majd a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
