170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
13 tmm például nátrium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-amiddal, nátrium-etiláttal, nátrium-tiofenoláttal, ciklohexil-aminnal vagy 2-etü-hexánsav-káliumsóval végezzük vízben vagy valamilyen szerves oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy ezek elegyében, amikor is a képződött III általános képletű vegyületet alkálifémsója vagy aminsója formájában kapjuk. A sóból a szabad sav szokásos módon valamilyen savval végzett óvatos kezelés útján felszabadítható. Ha a III általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként VI általános képletű vegyületeket használunk, akkor valamely VI általános képletű vegyületet egy mólekvivalensnyi vagy ennél nagyobb mennyiségben vett valamely V általános képletű vegyülettel vagy annak valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk. A reagáltatást a reakciópartnerekkel szemben közömbös oldószerben, például vízben, valamilyen alkoholban, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dioxánban, kloroformban, metilén-kloridban vagy hexametil-foszforamidban, vagy ezek elegyében végezzük hűtés közben vagy szobahőmérsékleten. Ezután — amennyiben az R csoport jelentése szerves észterképző csoport — az R csoportot a penámgyűrű laktámkötését érintetlenül hagyó körülmények között lehasítjuk. Ezt úgy végezzük, hogy a cél vegyületet valamilyen szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-amiddal, nátrium-etiláttal, nátrium-tiofenoláttal, ciklohexil-aminnal vagy 2-etil-hexánsav-káliumsóval reagáltatjuk vízben vagy valamilyen szerves oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, vagy dimetil-formamidban vagy ezek valamilyen elegyében. Ebben az esetben a célvegyületet alkálifémsója vagy aminsója formájában kapjuk, amelyből a szabad savat szokásos módon valamilyen savval végzett óvatos kezelés útján felszabadíthatjuk. Az V általános képletű vegyületek molekulájukban egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárásban felhasználhatjuk mind az optikailag aktív vegyületeket, mind a racém elegyeket. Tekintettel arra, hogy a III általános képletű vegyületek vízben jól oldódnak, felhasználhatók klinikailag parenterális beadás, például intravénás vagy intramuszkuláris injektálás céljára. így például ha a találmány szerinti eljárással előállítható D-(-)-6-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsót feloldjuk vízben, a képződött vizes oldat pH-ja 250 mg/ml koncentráció esetében közel 5,8. Továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, például a D-(-)-6-[<x-(p-hidroxi-feail)-a-<4' -oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamidö]-2,2-di-metil-penám-3-karbonsav elkülöníthető tiszta és sta« bil dihidrátja alakjában, ha valamilyen, vizet tartalmazó szerves oldószerrel készült oldatához vizet adunk. Tekintettel arra, hogy a dihidrát tiszta és stabil, felhasználható gyógyszerkészítmények előállításához. A vizet tartalmazó és e célra alkalmazott szerves oldószerrel kapcsolatban nem adható meg valamiféle korlátozás, bár rendszerint víz és valamilyen, vízzel elegyedő szerves oldószer, például aceton, metanol, tetrahidrofurán, etanol vagy izopropanol elegyét használjuk. A szerves oldószer és a víz keverési aránya nem lényeges paraméter, de rendszerint úgy határozzuk meg, hogy megfigyeljük azt a pontot, amikor a vegyület tökéletesen oldódik, ha szerves oldószerrel készült szuszpenziójához keverés közben fokozatosan vizet adunk. Továbbá ha a vizet tartalmazó szerves oldószerrel készült oldat fenntartja homogenitását, akkor az oldathoz hozzáadhatunk valamilyen, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például metilén-kloridot vagy kloroformot is. A dihidrátot tehát úgy különítjük el, hogy a célvegyület vizet tartalmazó szerves oldószerrel készült oldatához vizet adunk, míg az enyhén zavaros lesz és adott esetben az így kapott zavaros oldatot szűrjük. A kristályok alakjában képződő dihidrát ezután szokásos módon, például szűrés vagy centrifugálás, majd az azt követő szárítás útján elkülöníthető. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiviteli példákban az egyszerűség kedvéért a penicillin-nómenklatúrát használjuk, vagyis a 6-[«-helyettesített-a-(p-hidroxi-fenil)-acetarnido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékokat a-helyettesített-p-hidroxibenzilpenicillinekként, a 6-[<x-helyettesített-a-(l,4-ciklohexadién-l-il)-acetamido]-2,2--dimetü-penám-3-karbonsav-származékokat pedig 6--[a-helyettesített-«-(l,4-ciklohexadién-l-il)-aeetamido]-penitíllánsav'SZármazékokként említjük. A kiviteli példákban a magmágneses rezonancia-spektrumokat NMR rövidítéssel jelöljük, illetve ezek megadásánál az alábbi rövidítéseket használjuk: s a» szingulett d » dublett t ~ triple« q =* kvadruplett. A példákban a „-penicillin-" illetve ,,-penicillánsav-" elnevezés a megfelelő -penám-3-karbonsav-származékokra vonatkozik. 1. példa 20 ml jéghideg vízben 420 mg Arnoxieillin-trihidrátot szuszpendáltuak, majd a kapott szuszpenzióhoz addig adunk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, míg a vegyület feloldódik. Az így kapott oldathoz ezután 0—5 °C-on keverés közben 180 mg 4-oxo-4H-tiopirán-3-karbonil-kloridöt adunk, miközben a reakcióelegy pH-értékét 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat kis adagokban végzett beadagolása útján 8 és 8,5 között tartjuk. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd pH-értékét sósavval 3-ra beállítjuk és a képződött csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers terméket ezután n-butanol és etil-acetát 1: 2 térfogatarányú elegyéből 20 ml-ben feloldjuk, majd a kapott oldatot 20 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz ezután addig adunk 30%-os N n-butanolos 2-etil-hexánsav-nátriumsó-oldatot, míg több csapadék már nem válik ki. Az így képződött csapadékot ezután kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, amikor is 350 mg mennyiségben a 226—230 C C olvadáspontú (bomlik) a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-karb0xamidö>p-hidroxibenzilpenicillin-nátriumsót kapjuk. IR-spektrum: YS5«n-1 : 1765 (laktámgyűrű), 1650 (amid) és 1595 (karboxílát). 10 15 2« 25 30 35 40 45 50 55 60 7
