170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
3i 170838 32 tes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml dietiléterben diszpergáljuk, amikor is porszerű kristályok képződnek. A kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, amikor is 0,529 g (35%) D-( -)-6-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. 26. példa 26 ml metilén-kloridban feloldunk 2,66 g benzilpenicillin-trifenilmetilésztert, majd a kapott oldathoz —25 °C-on 1,91 ml dimetil-anilint és ezután 1,15 g foszfor(V)-kloridot adunk. A kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1,75 órán át keverjük, majd a keverékhez 17,4 ml metanolt adunk és további 2,5 órán át tartó keverést alkalmazunk, amikor is a megfelelő iminoéter oldatát kapjuk. A fenti műveletekkel egyidejűleg dimetil-formamid és metilén-klorid 1: 2 térfogatarányú elegyéből 15 ml-hez-D-( — )-a-(p-hidroxi-fenil)-a-4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsav N-metil-morfolinnal alkotott sójából 2,44 g-ot adunk, majd az így kapott keveréket — 5 °C-ra lehűtjük. A keverékhez ezután 0,572 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, amikor is a megfelelő vegyes savanhidrid oldatát kapjuk. Ezt az oldatot — 30 °C-ra lehűtjük és 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított iminoéter oldatát, valamint 1,91 ml dimetil-anilint. Az így kapott reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át — 28 °C-on állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,5 ml vizet adunk, majd a vizet is tartalmazó elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson mintegy 8 ml térfogatra bepároljuk, majd az így kapott koncentrátumot 100 ml hideg 20%-os vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A képződött viszkózus terméket etil-acetát és szek-butanol 8 : 1 térfogatarányú elegyéből 50—50 ml-rel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 50 ml hideg híg sósavoldattal, majd 50 ml hideg 20%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután pedig egymásután 30 ml, 25 ml és 20 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az így kapott extraktumokat összeöntjük, majd az egyesített oldat fölé etil-acetát és szek-butanol 8 : 1 arányú elegyéből 50 ml-t rétegezünk. A kapott keverék pH-ját 6 n sósavoldattal l-re beállítjuk, majd a keveréket vizes fázisra és szerves fázisra szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetát és szek-butanol fenti arányú elegyéből 50 ml-rel extraháljuk, majd az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves oldatot 20%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot izopropanol és dietiléter elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat végül dietiléterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 1,87 g D-( — )-6--[a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. 27. példa 26 ml metilén-kloridban feloldunk 2,66 g benzilpenicillin-trifenilmetilésztert, majd a kapott oldathoz —25 5 °C-on 1,91 ml dimetil-anilint és ezután 1,15 g foszfor(V)-kloridot adunk. Az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 1,75 órán át keverjük, majd 17,4 ml metanolt adunk hozzá és további 2,5 órán át tartó keverést alkalmazunk, amikor is a megfelelő iminoéter oldatát 10 kapjuk. A fenti műveletekkel egyidejűleg dimetil-formamid és metilén-klorid 1: 2 térfogatarányú elegyéből 15 ml-hez D-( — )-a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsav N-metil-morfolinnal alkotott só-15 jából 2,44 g-ot adunk, majd az így kapott keveréket — 5 °C-ra lehűtjük és 0,572 ml klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. A kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, amikor is a megfelelő vegyes savanhidrid oldatát kapjuk. Ezt az oldatot ez-20 után —30 °C-ra lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított iminoéter-oldatot és 1,91 ml N,N'-dimetil-anilint. 2 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet — 28 °C-on 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd 0,5 25 ml vizet adunk hozzá és 0 c C-on 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 8 ml térfogatra bepároljuk, majd az így kapott maradékot 100 ml hideg 20%-os vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kivált viszkózus terméket etil-acetát és szek-30 -butanol 8 : 1 térfogatarányú elegyéből 50—50 ml-re kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 50 ml hideg híg sósavoldattal és ezután 50 ml hideg 20%os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig egymás után 30 ml, 25 ml és 20 ml 5%-os vizes 35 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes extraktumokat összeöntjük, majd a keverék fölé etil-acetát és szek-butanol fenti térfogatarányú elegyéből 50 ml-t rétegezünk. Az így kapott elegy pH-ját ezután 6 n sósavoldattal l-re beállítjuk, majd az elegyet 40 vizes fázisra és szerves fázisra szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetát és szek-butanol fenti térfogatarányú elegyéből 50 ml-rel extraháljuk és az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves oldatot ezután 20%-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 45 vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékot pedig izopropanol és dietiléter elegyéből kristályosítjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük, dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. így 1,86 g D-( — )-6-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-(4-50 -oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. Az így kapott termék vékonyrétegkromatográfiás, infravörös spektroszkópiás és magmágneses rezonanciaspektroszkópiás elemzésének tanúsága szerint azonos a 55 D-( — )-6-[a-amino-«-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav és 4-oxo-4H-tiopirán-3-karbonil-klorid reagáltatása útján kapott termékkel. 60 28. példa 8,35 ml dimetil-formamidban 3,05 g D-(—)-a-(p-hidroxi-fenil)-oc-(4-oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-ecetsavat feloldunk, a kapott oldathoz 1,09 ml N-metil-65 -morfolint, majd keverés után 16,7 ml metilén-kloridot 16
