170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
33 170838 34 adunk, az így kapott keveréket — 15 °C-ra lehűtjük és 1,21 g pivaloil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután — 15 °C-on 45 percen át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 16 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 2,16 g 6-amino-penicillánsav és 3,48 ml trietil-amin 27,6 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután — 15 °C-on 40 percen át, majd — 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 18 ml 10%-os vizes nátrium-klorid oldatot adunk, majd a reakcióelegyet intenzíven keverjük. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 8 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és az extraktumot a vizes fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott vizes oldatot 10 ml metilén-kloriddal mossuk, majd etil-acetát és szek-butanol 10 : 1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-t rétegezünk föléje. Az így kapott elegy pH-ját ezután keverés közben 6 n sósavoldat adagolása útján 2-re beállítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetát és szek-butanol fenti arányú elegyéből 10 ml-rel extraháljuk és az extraktumot a szerves fázishoz hozzáadjuk. Az így kapott szerves oldatot 15—15 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett 30 percen át szárítjuk. Az oldatot ezután 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, a visszamaradó szirupot pedig 30 ml izopropanolban feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután 5 °C-on 1 éjszakán át állni hagyjuk kristályosodás céljából. A képződött kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, amikor is 2,6 g D-( — )-6-[a-(p-hidroxi-fenil)-«-(4--oxo-4H-tiopirán-3-il-karboxamido)-acetamido]-penicillánsavat kapunk. NMR-spektrum: 1,43 (3H, s, XII képlet). IR-spektrumv y ££ (cm-1 ): 1770 (ß-laktam), 1740 ( )C =0, —COOH) és 1650 (amid). / A szűrletet 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten betöményítjük, majd dietiléter adagolása útján a koncentrátumból sárga csapadékot választunk le. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 80%-os tisztaságú termékből 1,48 g-ot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a III általános képletű penámkarbonsavszármazékok — ahol A jelentése 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénvagy kénatomot tartalmazó egyszerű gyűrű vagy egy nem-aromás, benzolgyűrűvel kondenzált és egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú gyűrű, R1 , R 2 és R 3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy oxocsoport, és jelentésük eltérő vagy azonos lehet, valamint B p-hidroxi-fenil- vagy 1,4-ciklohexadién-l-il-csoportot jelent —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely I általános képletű vegyületet — ahol B jelentése a fenti — valamely II általános képletű vegyülettel — ahol A, R1, R 2 és R 3 jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy enyhe körülmények között lehasítható szerves észterképző csoport — egy foszfor-halogeniddel reagáltatunk valamilyen közömbös oldószerben, a kapott iminohalogenid-származékot valamilyen rövidszénláncú alkohollal a megfelelő iminoéter-származékká konvertáljuk és az 5 utóbbi vegyületet valamely V általános képletű vegyülettel — ahol A, B, R1, R 2 és R 3 jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk, kívánt esetben pedig — amennyiben a IV általános képletben R jelentése szerves észterképző csoport — 10 az R csoportot ismert módon lehasítjuk, vagy c) valamely VI általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a IV általános képletnél megadott — valamely V általános képletű vegyülettel — ahol A, B, R1, R 2 és R3 jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen reakció-15 képes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben — amennyiben R jelentése a VI általános képletben szerves észterképző csoport — az R csoportot ismert módon lehasítjuk, és kívánt esetben egy így kapott III általános képletű vegyületet megfelelő bázissal végzett ke-20 zelés útján gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk, vagy kívánt esetben egy kapott III általános képletű vegyületet vizet tartalmazó szerves oldószerrel készült oldatához víz hozzáadása útján hidrátjává alakítunk. (Elsőbbsége: 1974. XI. 14.) 25 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként B csoportként p-hidroxi-fenilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületet és II általános képletű vegyületként 4-oxo-4H-tiopirán-3-karbonsavat vagy ennek 30 valamilyen reakcióképes származékát használjuk. (Elsőbbsége: 1974. XI. 14.) 3. Eljárás a III általános képletű penámkarbonsav-származékok — ahol A jelentése 5- vagy 6-tagú, adott esetben oxigén- vagy 35 kénatomot tartalmazó egyszerű gyűrű vagy egy nemaromás, benzolgyűrűvel kondenzált és egy nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú gyűrű, R1 , R 2 és R 3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, nitro- vagy oxocsoport, 40 és jelentésük eltérő vagy azonos lehet, valamint B p-hidroxi-fenil- vagy 1,4-ciklohexadién-l-il-csoportot jelent —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1 általános képletű ve-45 gyületet — ahol B jelentése a tárgyi körben megadott — valamely II általános képletű vegyülettel — ahol A, R1, R2 és R 3 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott III általános képletű 50 vegyületet megfelelő bázissal végzett reagáltatása útján gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1973. XI. 16.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként B helyet-55 tesítőként 1,4-ciklohexadién-l-ilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületet és II általános képletű vegyületként 4-oxo-4H-tiopirán-3-karbonsavat vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát használjuk. (Elsőbbsége: 1973. XI. 16.) 60 5. Eljárás a III általános képletű penámkarbonsavszármazékok — ahol A jelentése 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénvagy kénatomot tartalmazó egyszerű gyűrű vagy egy nem-aromás, benzolgyűrűvel kondenzált és egy nit-65 rogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú gyűrű, 17
