170834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-pirrolok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

170834 //. táblázat 10 Dózis mg/kg/nap ödéma %-os gátlása a 21. napon Vizsgált vegyület Dózis mg/kg/nap adjuváns injekcióval adjuvánssal nem kezelt patkánykezelt patkánymancson mancson Aszpirin 200 37 47 Fenilbutazon 50 60 71 l-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-2-fenil-4,5,6,7-tetrahidroindol 100 65 80 50 38 72 l-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-2-fenil-l,4,5,6-tetrahidrociklopenta[b]pirrol 100 57 75 3-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-4,5-dihidrofenil-benz[e]indol 10 27 29 25 49 72 50 69 81 l-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-l,4,5,6,7,8-hexahidro-2--fenilciklohepta[b]pirrol 100 75 90 3-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-2-fenil-benz[e]indol 25 45 50 50 70 70 l-(3-karboxi-4-hidroxifenil)-2-(4-fluorfenil)-4,5,6,7--tetrahidroindol 100 56 64 3-(4-acetoxi-3-karboxifenil)-4,5-dihidro-2-fenil-benz[e]indol 50 56 68 100 82 93 l-(3-karboxi-4-merkapfofenil)-2-fenil-4,5,6,7-tetrahidroindol 10 23 23 25 43 57 50 67 80 Az I. és II. táblázatban levő adatokat összefoglalva 30 a találmány szerint előállított vegyületek körülbelül 1— 200 mg/kg napi dózisban hatásos gyulladásgátló szerek emlősöknél, emellett szokatlanul csekély kedvezőtlen mellékhatást váltanak ki. A találmány szerint előállított vegyületeket tetszés 35 szerinti módon szájon át, intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután vagy intraperitoneálisan adjuk be. Előnyösen szájon át adagoljuk a hatóanyagot, például azt egy közömbös hígítószerrel vagy egy ehető vivőanyaggal elkeverjük vagy zselatin kapszulákba töltjük vagy tab- 40 lettákat formálunk. A szájon át történő gyógyászati adagolás céljaira a találmány szerinti hatóanyagokat vivőanyagokkal elkeverve tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és ehhez hasonló adagolási formában adhatjuk be. Ezeknek a készítmé- 45 nyéknek legalább 0,5% hatóanyagot kell tartalmazniuk, a hatóanyag %-a azonban a gyógyszerkészítési módszertől függ és súlyegységre számítva előnyösen 7—70% között ingadozhat. A hatóanyag mennyisége az ilyen készítményekben olyan, hogy megfelelő dózisnagyságot 50 1. példa érjünk el. Az előnyös találmány szerinti készítményeket és összetételeket úgy állítjuk elő, hogy egy szájon át adható dózisegység 10 és 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonló 55 dózisegységek ezenkívül még a következő komponenseket tartalmazhatják: kötőanyag; például tragant vagy zselatin; vivőanyag, például keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő szer, például alginsav, burgonyakeményítő és hasonló anyagok; csúsztatóanyagok, például 60 magnéziumsztearát; édesítőszer, például szacharóz vagy szacharin; ízesítőszer, például mentaolaj, metilszalicilát vagy narancsízű ízesítőszer. Ha adagolási egységként kapszulát alkalmazunk, akkor ez a fenti típusú anyagokon kívül egy folyékony vivőanyagot, így egy zsíros ola- 65 jat is tartalmazhat. Más dózisegységek ezenkívül különböző anyagokat tartalmazhatnak, például bevonószereket, amelyek a dózisegység fizikai megjelenését módosítják. Ennek megfelelően a tablettákat vagy pirulákat cukorral, sellakkal vagy mindkettővel vonjuk be. A szirup, a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt és bizonyos konzerválószereket, festékeket és színezőanyagokat, továbbá ízesítőanyagokat tartalmazhat. A különböző készítmények előállításánál használt anyagoknak gyógyászati szempontból tisztának és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lenniük. A találmányt az alábbi példákban szemléltetjük megjegyezve azt, hogy a találmány oltalmi körét ezek a példák csak alátámasztják, de nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatok C°-ban értendők. Az a) lépés a MA általános képletek körébe tartozó kiindulási anyag, a b) lépés pedig az I általános képlet körébe tartozó végtermék előállítását ismerteti. a) 2-fenacil-l-tetralon (III képletű vegyület) 20,2 g (0,1 mól) l-(l-pirrolidino)-3,4-dihidro-naftalin és 50 ml toluol oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben 30 perc leforgása alatt nitrogénlégkörben 20,1 g (0,1 mól) fenacilbromid 65 ml vízmentes toluolban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 6 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével melegítjük, 50 ml vízzel felhígítjuk, 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. A képződött fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist benzollal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és félszilárd állapotig bepároljuk. A maradékot 30—60° forrásponti hideg petroléterrel el-5