170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására
13 170816 14 -metilkarbamoilkloriddal reagáltatjuk a 3. példában alkalmazott reakciókörülmények között. A terméket (158 mg) fehér kristályos szilárd anyag alakjában kapjuk. Mágneses magrezonancia-spektrum (60 MHz, DMSOd6: 7,45 (s, 5H); 5,9-5,4 (m, 2H); 5,2-4,4 (m, 3H); 3,5 (széles, 2H); 3,15 (s, 3H); 2,7 (s, 3H) és 2,05 (s, 3H) delta. 6. példa A 7-[alfa-(3-metil-karbamoil-l-ureido)-alfa-(4-hidroxifenü)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav nátriumsójának előállítása 2,88 g (6 mmól) 7-[D-alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamidö]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiornetil)-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót 48 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk szobahőmérsékleten és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 6 ml BSA-t. Miután homogén oldat keletkezett, 5,2 g p-nitrofenil-metilkarbamóilkarbamátot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük és víz-etilacetát elegybe töltjük. A pH-t 6-ra állítjuk, az etilacetátos fázist elkülönítjük és friss etilacetáttal helyettesítjük. A vizes fázis pH-ját 2,5-re állítjuk be. A vizes réteget elkülönítjük és döntjük. Az etilacetátos fázist híg sósavval (pH 2,0) mossuk és friss vizet adunk hozzá. A pH-t végül 5,5-re állítjuk be és a vizes fázist liofilizáljuk. 1,3 g terméket kapunk világossárga por alakjában. NMR (DMS-d6): 2,7 (s, 6H, NHCH 3 és tiadiazol CH3 ); 3,5 (széles, 2H, C2—H2 ); 5,0 (d, J =5, 1H, C6—H); 5,4—5,9 (m, 2H, C7—H és az oldalláncban CH); 6,9 (d, J =9, 2H, aromás) és 7,4 (d, J = 9, 2H, aromás) delta. 7. példa A7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsav nátriumsójának előállítása. 2,78 g 7-(D-alfa-amino-alfa-fenilacetamido)-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót 48 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk, amely 12 ml propilénoxidot tartalmaz és hozzáadunk 6 ml bisz(trimetilszüil)-acetamidot. Miután homogén oldat keletkezett, az oldatot körülbelül 0 C°-ra hűtjük és hozzáadjuk 6 mmól N-metilaminokarbonil-N-metilkarbamoilklorid 12 ml száraz acetonitrillel előállított oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük. A terméket a 9. példában leírt feldolgozási eljárást követve nyerjük ki; 1,1 g nátrium-sót kapunk. IV (mull): beta-laktám-karbonil abszorpció kb. 2920cm~1-nél. NMR (DMSO db): 2,7 (széles, 6H, NHCH3 és tiadiazol CH3 ); 3,1 (s, 3H, N—CH 3 ); 4,4 (széles, 2H,C13'/H2 ); 4,9 [d, J 2 4,5, 1H, C(6/H]; 5,4—5,9 [m, 2H, C(7/H és az oldalláncban levő CH]; 9,4 (d, J=9, 1H, NH) és 10,0 (d, J=7, 1H, NH) delta. 8. példa A 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-(2--tienil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 234 mg 7-[alfa-amino-alfa(2-tienil]-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 4 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk, amely 1 ml propilénoxidot tartalmaz és a szuszpenióhoz argon atmoszférában hozzáadunk 0,5 ml BSA-t, mire homogén oldat képződik. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, és hozzáadjuk 75 mg N-metilaminokarbonil-N-metil-karbamoilklorid 1 ml acetonitrillel előállított oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd víz-etilacetát elegyéhez töltjük. A vizes fázis pH-ját 6-ra állítjuk be és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázishoz friss etilacetátot adunk és a pH-t híg sósavval 2,5-re állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk a termék kinyerésére. Elemi analízis a C20 H 23 N 9 O 6 S 3 képletre: elméleti: C =41,30; H=3,99; N =21,68; talált: C =41,78; H=4,14; N =21,73. UV/metanol: lambdamax 238 epszilon 17 473 lambdamax 270 epszilon 9 000. 9. példa A p-nitrofenil-metilkarbamoilkarbamát előállítása 3,7 g (50 mmól) metilkarbamidot és 50 mmól klórhangyasav-p-nitrofenilésztert reagáltatunk nitrogén atmoszférában 10 ml száraz THF-ban. A reakcióelegy először kitisztul, majd megkezdődik a termék kicsapódása a tiszta oldatból. Az elegyet körülbelül 18 órán át kevertetjük és a kicsapódott terméket szűrjük. A terméket vízzel és dietiléterrel mossuk; így 5,9 g terméket kapunk, amely az NMR szerint p-nitrofenil-metilkarbamoilkarbamát és p-nitrofenil-karbamoil-N-metilkarbamát körülbelül 1: 1 arányú keveréke. 10. példa A 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-l-ureido)-alfa-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav előállítása 2 mmól 7(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 16 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk argon atmoszférában és az oldódás elősegítésére 2 ml BSA-t adagolunk. Kevertetés közben hozzáadunk 4 mmólt abból a termékkeverékből, amelyet a 12. példában leírt módon állítottunk elő (p-nitrofenil-metilkarbámoilkarbamát és p-nitrofenil-karbamoil-N-metilkarbamát keveréke). A reakcióelegy néhány perc alatt kitisztul, és a kevertetést körülbelül 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet beleöntjük víz-etilacetát elegybe és a pH-t 6-ra állítjuk be. Az etilacetátos réteget elkülönítjük és elöntjük. A vizes fázisra friss etilacetátot rétegezünk és a vizes fázis pH-ját 2,5-re állítjuk be. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék terméket dietiléterrel eldörzsöljük; így 600 mg terméket kapunk halványsárga por alakjában. Elemi analízis a C21 H 23 N 9 0 6 S 2 képletre: elméleti: C= 44,91; H=4,13; N =22,45; S = 11,42; talált: C =44,66; H=4,34; N =22,29; S = 11,28. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
