170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására
15 170816 16 UV (metanol): lambdamax 372 epszilon 11 091. NMR (DMSO db): 2,6 (d, J 5H2 3H NHCH 3 ); 3,9 (s, 3H, CH3 a tetrazolon); 3,55 (széles, 2H, CHj); 5,0 [d, J = 5, 1H, C(6)H]; 5,4-5,9 [m, 2H, C(7)H, és az oldallánc CH]; 7,3 (s, 5H, q); 8,4 (d, J =7, 1H, NH); 8,8 (s, 1H, NH) és 9,4 (d, J =9, 1H, NH) delta. 11. példa A 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-l-ureido)-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 988 mg (2 mmol) 7-[alfa-amino-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometü)-3--cefém-4- karbonsavat 16 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz argon atmoszférában hozzáadunk 2 ml BSA-t. Homogén oldatot kapunk, amelyhez hozzáadunk 1,43 g (6 mmól) termékelegyet, amely 50% p-nitrofenil-metilkarbamoilkarbarnátot tartalmaz (9. példa). 1 órán át való kevertetés után a terméket kinyerjük a reakcióelegyből, a 13. példában leírt feldolgozási eljárást követve. A terméket (524 mg) világossárga por formájában kapjuk. UV (metanol): lambdamax 232 epszilon 16 072 lambdamax 275 epszilon 14 309 IR (mull): beta-laktám karbonil abszorpció körülbelül 2900 cm-^n. 12. példa A 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-1 -ureido)-alfa-(2-tienil) acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 435 mg (0,93 mmól) 7-[D-alfa-amino-alfa-(2-tienil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat 8 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidot. Miután homogén oldat keletkezett, 1,4 g p-nitrofenil-metilkarbamoilkarbamátot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át kevertetjük. A terméket a 8. példában leírt feldolgozási eljárásokat követve nyerjük ki a reakcióelegyből. A terméket 341 mg súlyú fehér por alakjában kapjuk. Elemi analízis a C29 H 21 N90 6 S 3 képletre: elméleti: C =40,20; H=3,73; N= 22,21; S = 16,95; talált: C = 39,86; H=4,02; N =22,88; S = 14,66. IV (mull): beta-laktám karbonil abszorpció kb. 2920 cm~'-en. UV (metanol): lambdamax 235 epszilon 15 459 lambdamax 272 epszilon 9 360. NMR (DMSO db): 2,6 (d, J=4,5, 3H, NHCH 3); 3,6 [széles, 2H, C(2)HJ; 3,9 (5, 3H, tetrazol CH3 ); 4,25 [széles, 2H, C(3')H2 ]; 5,1 [d, J=5, 1H, C(6/H); 5,6—5,9 [m, 2H, C(7)H és az oldalláncban levő CH]; 6,9—7,6 (m, 4H, tiofén és 1NH); 8,4 (d, J =8, 1H, NH); 8,9 (s, 1H, NH) és 9,5 (d, J=8,5, 1H, NH) delta. 13. példa A p-nitrofenil-fenilkarbamoilkarbamát előállítása 6,8 g fenilkarbamid 50 ml száraz THF-nal előállított 10 kevertetett oldatához, amelyet 0 °C-on tartunk, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,05 g klórhangyasav-p-nitrofenilésztert. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és körülbelül 18 órán át kevertetjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot etil-15 acetátban oldjuk. Az oldatot kétszer mossuk vízzel, kétszer sóoldattal és nátriumszulfáton szűrjük át. A szflrletet szárazra pároljuk: így 4,9 g fehér terméket kapunk. 20 14. példa A 7-[alfa-(3-fenilkarbamoil-1 -ureido)-alfa-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 25 950 mg (2 mmól) 7-(D-alfa-amino-alfa-fenil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsavat 16 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk 0 °C-on és nitrogén atmoszférában 2 ml BSA-val oldat-30 ba visszük. Kevertetés közben 1,2 g — a 13. példa szerint előállított — p-nitrofenil-N-fenil-karbamoilkarbamátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük és a terméket a 8. példa szerinti feldolgozási eljárásokat követve kinyerjük. A terméket 839 mg sú-35 lyú világossárga porként kapjuk. NMR (DMSO db): 3,6 [széles, 2H, C(2)—HJ; 3,95 (s, 3H, tetrazol—CH3); 4,3 [széles, 2H, C(3')— —Bj); 5,0 [d, J = 5, 1H, C(6)—H]; 5,5—5,9 40 [m, 2H, C(7)—H és oldalláncban levő CH]; 7,0—7,6 (széles, 10H, aromás); 8,4 (d, J =7,5, 1H, NH); 9,1 (s, 1H, NH); 9,6 (d, J=9, 1H, NH); 9,8 (S, 1H, NH). 15.példa A 7-[alfa-(3-benzilkarbamoil-1 -ureido)-alfa-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-50 -karbonsav előállítására. A 14. példában leírt eljárást követve 2 mmól 7-(alfaamino-alfa-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsavat acetonitrilben bisz-55 -trirnétilszilü-acetamiddal oldunk és 1,26 g p-nitrofenil-N-benzil-karbamoilkarbamáttal reagáltatjuk a cím szerinti termék előállítására. NMR (DMSO db): 3,6 [széles, 2H, C(3)H 2]; 3,9 (s, 60 3H, tetrazol—CH3 ); 4,3 [széles, 4H, C(3')—H 2 és benzil—CHJ; 5,0 [d, J=5, 1H, C(6)H]; 5,4—5,9 [m, 2H, C(7)H és az oldalláncban levő CH); 7,2—7,6 (m, 10H, aromás); 7,8 (s, J =5,5, 1H); 8,4 (d, J =7, 1H, NH); 8,95 65 (s, 1H, NH); 9,5 (d, J = 8, 1H, NH). 8
