170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására
5 170816 6 felmelegedni. A terméket célszerűen egy szerves oldószerrel, például etilacetáttal végzett extrakcióval izoláljuk. A reakcióelegyet etilacetát és víz keverékébe öntjük, a vizes fázist elkülönítjük, megsavanyítjuk és a terméket etilacetáttal extraháljuk. Azokat az I. általános képletű vegyületeket, amelyekben R' jelentése hidrogén, úgy állítjuk elő, hogy a II. általános képletű alfa-amino-cefalosporin kiindulási anyagot egy IV. általános képletű p-nitrofenil-karbamáttal acilezzük, amelyben R" a fent megadott jelentésű. Ezeket az észtereket úgy állítjuk elő, hogy karbamidot vagy a mono-helyettesített karbamidot — R"—NH— —C(O)—NH2— közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, a továbbiakban THF-ban klórhangyasav-p-nitrofenilészterrel reagáltatjuk. Például metilkarbamidot reagáltatunk száraz THF-ban körülbelül 0 C°on klórhangyasav-p-nitrofenilészterrel p-nitrofenil-N-(metilkarbamoil)-karbamát képződése közben. Mint a fent leírt karbamoilkloridok előállítása esetében is, a karbamid vagy a monoszubsztituált karbamid reakciója klórhangyasav-p-nitrofenilészterrel 2 izomer p-nitrofenílkarbamátot szolgáltat. A kívánt karbamátot úgy állítjuk elő, hogy az Nr (helyettesítetlen)-karbamid-nitrogént acilezzük, míg a nem kívánt karbamát-észtert úgy kapjuk, hogy az ^-(helyettesített)- vagy az R"—N—karbamid-nitrogént acilezzük. | H A két termék rendszerint egyenlő mennyiségben keletkezik. A kívánt p-nitrofenil-N-(helyettesített karbamoil)-karbamátok izocianátokat képeznek szililező szerekkel, például bisz(trimetil)-acetamiddal (BSA) vagy mono-(trimetilszilil)-acetamiddal (MSA) való kezelés során. A nem kívánt p-nitrofenilkarbamát (VI. általános képlet), amely a fenti kívánt karbamáttal együtt keletkezik, nem képes izocianát képzésére a szililezőszerrel. A II. általános képletű alfa-amino-arilacetamido cefalosporin acilezése során, olyan I. általános képletű cefalosporin előállítására, amelyben R' = H előnyösen a két karbamát fent leírt módon előállított keverékét használjuk. Az acilezési reakciót inert száraz oldószerben egy szililezőszer — például BSA vagy MSA — feleslege jelenlétében hajtjuk végre. A p-nitrofenil-N-(helyettesített karbafnoil)-karbamát in situ képzi az izocianátot, amely azután reagál a II. általános képletű vegyület alfa-aminocsoportjával a termék képződése közben. Olyan I. általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R' =H, használható p-nitrofenil-karbamátok képviselői a következők: p-nitrofenil-N-(etilkarbamoil)-karbamát, p-nitrofenil-N-(eiklopropilkarbamoil)-karbamát, p-nitrofenil-N-(fenilkarbamoil)-karbamát, p-nitrofenil-N-(fenilkarbamoil)-karbamát, p-nitrofenil-N-(propargilkarbamoil)-karbamát, p-nitrofenil-N-(allilkarbamoil)-karbamát, p-nitrofeniI-N-(benzilkarbamoil)-karbamát és p-nitrofenil-N-(karbamoil)-karbamát(R"=H). A II. általános képletű ,alfa-amino-arilacetamido-cefalosporin fenti p-nitrofenilkarbamátokkal való acilezését előnyösen száraz acetonitrilben hajtjuk végre körülbelül szobahőmérsékleten (20—25 C°). Vízmentes körülmények biztosítására az acilezést előnyösen száraz inert gáz, például nitrogén vagy argon atmoszférában hajtjuk végre. A szililező ágenst, például a BS A-t vagy a MSA-t feleslegben adagoljuk és ez két funkciót tölt be. Először: a II. általános képletű alfa-amino-arilacetamidocefalosporin oldása elősegítésére szolgál oldható szilil származékok (például II. szilil-észtere) képzése révén és másodsorban: a felesleg reagál a p-5 nitrofenil-karbamáttal az izocianát fent leírt módon való in situ képzésére. Az acilezési reakciót a következőképpen hajtjuk végre. A II. általános képletű alfa-amino-arilacetamido-cefalosporin száraz acetonitriles szuszpenzióját fölös 10 BSA-val kezeljük. Miután homogén oldatot kaptunk, kielégítő mennyiségben hozzáadjuk a p-nitrofenil-karbamátok keverékét úgy, hogy a II. általános képletű vegyületre vonatkoztatva a kívánt p-nitrofenilkarbamát izomerből legalább 1 mólegyenértéknyi álljon rendelke-15 zésre. A reakcióelegyet 1—3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a terméket kinyerjük. A cefalosporin terméket (I. általános képlet, R' = H, R3 =H) előnyösen úgy nyerjük ki, hogy a reakcióele-20 gyet vízzel való hígítás után vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például etilacetáttal, amilacetáttal vagy más megfelelő oldószerrel extraháljuk. Az extrakciót savas pH-n, előnyösen körülbelül pH 2,5-ön hajtjuk végre. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk 25 a találmány szerinti cefalosporin antibiotikum előállítására. Olyan I. általános képletű cefalosporinok kísérleti előállítása során, amelyben R' jelentése hidrogén, 7-[alfa-amino-alfa-(2-tienil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tia-30 diazol-2-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsavat száraz acetonban reagáltatunk fölös mennyiségű bisz(trimetilszilil)-acetamid jelenlétében p-nitrobenzil-N-(metilkarbamoil)-karbamáttal 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-l-ureido)-alfa-(2-tienil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-35 -iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítására és a terméket kinyerjük. A fent leírt előállítási eljárások szerint a fent leírt karbamoilkloridokkal olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R(a) 40 HO R"—N—C—N— (R'=—CH3 ) I CH3 45 általános képletű csoport. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R' jelentése hidrogén, a fent leírt módon állítjuk elő egy IV általános képletű p-nitrofenil-N-(helyettesített karbamoii)-karbamáttal. 50 A találmány szerinti cefalosporin vegyületek szabad sav alakban (I általános képlet, R3 ~ H) szervetlen bázisokkal, például alkálifémkarbonátokkal és hidrogénkarbonátokkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. A nátrium- és a káliumsó például nátrium- és 55 káliumkarbonáttal állítható elő ismert eljárások szerint. Sók állíthatók elő bázisos szerves aminokkal is, mint amilyen például a metilamin, dietilamin, ciklohexilamin, diciklohexilamin, etánolamin, dietilamin és trisz-(hidroximetil)-aminometán. Ezek a sók arra használhatók 60 hogy az antibiotikumokat a parenterális bevitelre alkalmas gyógyászati alakban készítsük ki. A találmány szerinti cefalosporin. antibiotikumok nagyhatásúak patogén mikroorganizmusok széles körének (beleértve mind a Gram-pozitív, mind a Gram-ne-65 gatív típusokat ) növekedésgátlásában. 3
