170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására

7 170816 8 Számos cefalosporin antibiotikumot ismerünk, amelyek hatékonyak Gram-pozitiv mikroorganizmusok ellen, de korlátozott aktivitás-spektrumúak Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben. Más szintetizált cefalosporin antibiotikumok fokozott Gram-negatív aktivitást mutattak, azonban vagy alacsonyabb aktivitásspektrumúak a Gram-pozitiv organizmusokkal szemben vagy csökkent aktivitás-szintűek ezen organizmusokkal szemben. Az itt leírt antibiotikumok fokozott Gram-negatív aktivitással rendelkeznek mind a spektrum, mind az aktivitás-szint tekintetében, ezenkívül aktívak Gram-pozitiv mikroorganizmusokkal szemben, így az itt leírt antibiotikumok kiterjesztett aktivitásspektrumú cefalosporinokként jellemezhetők. Ezek a cefalosporin antibiotikumok magas aktivitás-1: A V41, V32 és V84 kísérleti organizmus penicillinrezisztens Staphylococcus; az X—400 meticillinrezisztens Staphylococcus. 2: a vizsgált vegyületek: A. 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-(4-hidroxifenü)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5--iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav. B. 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-1 -ureido)-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3 -(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2--iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav. C. 7-[alfa-(3-metilkarbamoU-3-metil-l-ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsav. F. 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav. H. 7-[alfa-(3-karbamoil-l-ureido-alfa-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav. szintet mutatnak a következő Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben: Pseudomonas, Enterobacter sp., indol (+) és (—), Proteus sp., Aerobacter, Serratia és Klebsiella. Ugyancsak hatékonyak penicillinrezisztens Staphylococcusok, valamint a Streptococcus D csoport, például a Streptococcus faecalis növekedésgátlásában. Az I. általános képletű cefalosporin-vegyületek antibiotikus aktivitását a jellegzetes vegyületekre vonatkozó I. táblázatban bemutatott adatok jellemzik. A táblázatban szereplő értékek a minimális gátló koncentrációk (MIC) a vizsgált vegyületekre vonatkozóan a jelzett mikroorganizmusokkal szemben. A MIC értékeket gradient plate technikával határoztuk meg (in vitro móds2er az antibiotikus aktivitás meghatározására). I. 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-l-ureido)-alfa-(2-tienil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav. J. 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-1 -ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiornetil)-3-cefém-4--karbonsav. K. 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-(2-tienil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav. L. 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-l-ureido)-alfa-(4-hidroxifenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó. M. 7-[alfa-(3-fenilkarbamoil-1 -ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4--karbonsav. A standard agar-hígításos próbában a fenti A.—E. vizsgált vegyületek MIC értékei Staphylococcus aureus-10 15 tábla >-5» 50 55 60 65 1. táblázat Ureido-csoporttal helyettesített cefalosporinok antibiotikus aktivitása Minimális gátló koncentráció, mcg/l Kísérleti organizmus Vizsgált vegyület A B c D E F Shigella sp. 1,0 3 7 7 10 3 Escherichia coli 1.0 4 11 12 18 4 Klebsiella pneumoniae 3,5 4 14 7 12 1 Aerobacter aerogenes 1,0 4 14 12 10 3 Salmonella heidelberg 1,0 2 13 6 11 3 Pseudomonas aeruginosa 18 28 80 90 24 22 Serratia marcescens 8 19 80 70 42 22 V41 4,0 8 1 6 2 5 V32 4,8 10 1 7 5 5 X400 >20 >20 >20 >20 >20 >20 V84 0,6 0,6 0,5 0,9 0,4 4 H I J K L M Shigella sp. 9,5 3,0 4,0 1,0 5*5 4,0 Escherichia coli 16 5,5 7,5 2,5 7,5 10,0 Klebsiella pneumoniae 35 6,8 10 0,9 16 0,6 Aerobacter aerogenes 15 4,3 4,3 1,0 15,5 15,5 Salmonella heidelberg 12 4,5 ' 4,3 1,0 6,5 7,8 Pseudomonas aeruginosa 60 16 22,3 21,5 19,5 19,5 Serratia marcescens >200 35 130 19,5 >200 24 V41 2,5 0,6 2,0 3,0 6,5 0,5 V32 4,0 0,7 3,0 3,0 7,5 0,5 X400 >20 13 >20 >20 >20 10,0 V84 1,0. 0,6 5,0 3,0 0,6 0.5 4