170816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített-ureido- cef-3-em-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására
3 170816 4 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy II általános képletű vegyületet, amelyben Rt és R 2 jelentése a fent megadottal azonos, egy O II R—C—A képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R jelentése a fenti, és A jelentése —Cl vagy p-nitrofenoxi-csoport, és kívánt esetben az így kapott savat, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő sóvá alakítjuk. A fenti képletben Z jelentésében szereplő „1—4 szénatomos alkil" kifejezés metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil, t-butil-, és egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos gyököket egyaránt jelöl. Azokat az I. általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése 1,3-diszubsztituált ureido-csoport: H O I II R"—N—C—N— (I. képlet, R' = CH3) és I CH3 R" jelentése hidrogéntől eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a II. általános képletű cefalosporin vegyületet a megfelelő H O O I II II R"—N—C—N—C—Cl I CH3 karbamoilkloriddal acilezzük. Azokat az I. általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése gyűrűs ureido-csoport, úgy állítjuk elő, hogy II. általános képletű vegyületet egy III. általános képletű gyűrűs ureido-karbamoilkloriddal acilezzük. Azokat az I. általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése 3-helyettesített ureido-csoport, H O I II R"—N—C—N— (I. képlet, R' = H) I H úgy állítjuk elő, hogy II. általános képletű vegyületet egy IV. általános képletű p-nitrofenilkarbamáttal acilezzük. Azokat a II. általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben Rt jelentése fenil-, helyettesített fenil- vagy tienil-csoport és R2 jelentése 1-rövidszénláncú alkil-lH-tetrazol-5-il-csoport vagy egy 5-rövidszénláncú alkil-l,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, a 3 641 021 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Azokat a II. általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R2 jelentése acetoxi-csoport, úgy -állítjuk elő, hogy 7-aminocefalosporánsavat fenil- vagy tienilglicinnel acilezünk. Az a II. képletű vegyület, amelyben R! jelentése fenil-és R2 jelentése acetoxi-csoport, jól ismert antibiotikum, a cefaloglicin. A II. általános képletű vegyület 1,3-diszubsztituált karbamoilkloriddal: HO O I II II R"—N—C—N—C—Cl 5 CH3 vagy a gyűrűs ureidokarbamoilkloriddal való acilezése az oldallánc 7-helyzetében a szabad alfa-amino-csoport acilezését foglalja magában. Az acilezést közömbös ol-10 dószerben hajtjuk végre hidrogénhalogenid akceptor jelenlétében körülbelül — 5—20 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0—5 C°-on. Az acilezés során oldószereket, például acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot és dimetilacetamidot használhatunk. 15 Előnyben részesítjük oldószerként az acetonitrilt. Ha a kiindulási anyag az oldószerben oldhatatlan vagy részben oldhatatlan, oldhatóvá tehető oly módon, hogy a karbamoilklorid hozzáadása előtt egy szililező szert, például bisz(trimetilszilil)-acetamidot adagolunk. 20 Az alkalmazható hidrogénhalogenid akceptorok közül megemlítjük a tercier aminokat, például a trietilamint és a piridint és az alkilénoxidokat, például a propilénoxidot vagy butilénoxidot. Az 1,3-diszubsztituált karbamoilkloridokat úgy állít-25 juk elő, hogy az 1,3-diszubsztituált karbamidot foszgénnel reagáltatjuk száraz, inert oldószerben, például diklóretánban, diklórmetánban vagy tetrahidrofuránban. A reakciót előnyösen hidegen, körülbelül 0—5 C°on hajtjuk végre. 30 A szimmetrikus 1,3-dimetilkarbamid csupán 1 karbamoilkloridot szolgáltat, nevezetesen az N-metilaminokarbonil-N-metilkarbamoilkloridot (R" = metil a fenti képletben), mivel a karbamid két nitrogénatomja egyenértékű. 35 Az aszimmetrikus karbamidokból, amelyekben R" jelentése metil csoporttól eltérő, a foszgénnel reagálva 2 karbamoilklorid keletkezik (lásd a fenti képletet), ezt frakcionált kristályosítással különítjük el a nem kívánt izomer kloridtól, poláros és apoláros szerves oldószerek 40 elegyeiből, mint amilyen a dietiléter és a petroléter elegye, aceton vagy etilacetát és hexán vagy petroléter elegye. Az 1,3-diszubsztituált karbamidokat ismert módszerekkel állítjuk elő, vagy ezek a kereskedelemben hozzá-45 férhetők. Az N-helyettesített-aminokarbonil-N-metil-karbamoilkloridok jellemző képviselőit az előző képlet írja le, amelyben R" jelentése etil-, fenil-, benzil- vagy 2-furfuril-csoport. 50 Azon I. általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben R3 jelentése hidrogén és R' jelentése —CH 3 csoport, a következőkben mutatjuk be a 7-[alfa-(3-metilkarbamoil-3-metil-l-ureido)-alfa-fenilacetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsav 55 előállításának leírásával. A 7-(D-alfa-amino-alfa-fenilacetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsavat acetonitrilben szuszpendáljuk, amely propilénoxid-felesleget tartalmaz. A szuszpenzióhoz kevertetés közben kis feleslegben bisz(trimetilszilil)-60 -acetamidot adunk az oldódás elősegítésére. Az oldatot körülbelül 5 C°-ra hűtjük és cseppenként vagy szakaszosan, kevertetés közben hozzáadunk mólegyenértéknyi mennyiségű N-metilaminokarbonil-N-metilkarbamoilkloridot. Körülbelül 2—4 órán át hidegen való kever-65 tetés után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk
