170811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefém-3-szulfonsavészterek előállítására

s mm 6 Az ozonollzist előnyösen — 80 C° és — 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Ha az előzőekben megadott meghatározási módszerek egyike szerint az ozonid-keletkezés befejeződött, a reakcióelegyben jelenlevő fölös mennyiségű ózont nitrogén vagy oxigén átáramoltatásával eltávolítjuk. A fölös ózon eltávolítása után enyhe redukálószert, nátriumhidrogénszulíitot, kéndioxidot vagy trimetilfoszfitot adunk a reakcióelegyhez, amikor az ozonid bomlik és 3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavésztert kapunk. Az ozonid bontását úgy végezzük, hogy fölös mennyiségű redukálószert adunk a reakcióelegyhez, majd —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten addig keverjük, míg a káliumjodid-keményítős-vizsgálat negatív eredménnyel zárul. Az ozonid-köztes termék hasítását előnyösen gázhalmazállapotú kéndioxiddal végezzük. Ezen redukálószer használata azért előnyös, mert a következő elkülönítési lépések közben teljes mértékben elpárolog a reakcióelegyből, így nem nehezíti meg a reakciótermék izolálását. A 7-acilamído-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavészter elkülönítésére először desztilláljuk a reakcióelegyet, a száraz desztillációs maradékból pedig extraháljuk a terméket. Az N-acilezett 3-hidroxi-3-cefémésztereknek a hasítás foganatosítására készített reakcióelegy szerves oldószeres fázisából való elkülönítésére úgy is eljárhatunk, hogy elkülönítjük a folyékony fázist a nem oldódó terméktől, majd mossuk és vízmentesítjük, végül desztilláljuk a szerves oldószeres oldatot, amiután desztillációs maradékként megkapjuk a 3-hidroxiésztereket. A 3-hidroxi-alapvegyület észter-származéka, egy 7--amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavas észter sóként, például hidrogénkloridos vagy hidrogénbromidos sóként különíthető el a legkönnyebben. Ha a 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsav egy észterét (ejy olyan [XIII] általános képletű vegyület, ahol R hidrogénatom) ozonizáljuk, úgy előnyösen sóként használjuk a vegyületet, például hidrogénkloridos vagy p-toluolszulfonsavas sójaként. A 3-exometilén-cefámészter kiindulási anyagok előállítására úgy járunk el, hogy ismert módszerek szerint egy 7-acilamido-cefalosporánsavat egy kénatomot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatunk, amikor a cefalosporánsav acetoxicsoportja nukleofil csoporttal cserélődik ki és 7-acilamido-3-tioszubsztituált-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A 3-tioszubsztituált-cefém-származékot ezután Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel, vagy dimetilformamid jelenlétében cinkkel és hangyasavval redukáljuk, amikor 3-exometilén-cefámsavat kapunk. így például a 7-fenilacetamido'cefalosporánsavat kálium-etilxantáttal reagáltatjuk, amikor 7-fenil-acetamido-3-etoxi-tiokarbonil-tiometil-3-ceférn-4-karbonsavat kapunk, amit dimetilformamid jelenlétében cinkkel és hangyasavval redukálva a XV képletű 7-fenilacetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavat kapjuk. A fentiekben megadottakhoz hasonlóan, a XVI képletű 3-exometilén-cefám alapvegyület előállítására úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4--karbonsavésztert metilénkloridos reakcióelegyben, piridin jelenlétében foszforpentakloriddal reagáltatunk, amikór egy iminoklorid köztes terméket kapunk. Az iminokloridot hideg metanollal reagáltatjuk, így iminoéter keletkezik. Az iminoétert könnyen hidrolizáljuk, amikor 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karborisavésztéf* -hidrogénkloridot kapunk. Az észtercsoport hasításával ezután előállítjuk a 3-exometilén-cefám-alapvegyületet. A 3-exometilén-cefám-alapvegyület észtere a 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavas észter előállítására egy karbonsav megfelelő származékával acilezhető, míg az acilezett észter ozonizálással átalakítható a XII általános képletű 3-hidroxi-észter kiindulási vegyületté. Űgy is eljárhatunk, hogy a 3-hidroxi-7-amino-3--cefém-alapvegyület egy észter-származékát vízmentes reakcióelegyben acilezzük, amikor megkapjuk a 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavésztert. Ezen alapvegyület acilezését a 7-amino-cefalosporánsav acilezésekor használt reakciókörülmények között végezzük. A 7-amino-3--hidroxi-3-cefémészter acilezését ugyanakkor előnyösen vizes reakcióelegyben, például vizes acetonban vagy vizes acetonitrilben végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított általános képletű (ahol R1

észterképző csoport) 7-acilamido-3--alkil- vagy -fenilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsav-észtereket a szabad savként létező antibiotikumok előállításakor köztes termékként használjuk. Az R1

olyan ismert észtercsoportokat jelent, amely csoportokat általánosan használnak a cefalosporin molekula 4-es szénatomjához kötődő karboxilcsoport védelmére, miközben a molekula más csoportjait reagáltatják. Ezek az észterképzőcsoportok a szabad sav előállítására ismert eljárásokkal vagy hidrolízissel könnyen hasíthatok. A p-nitrofenil-csoport például palládiumot tartalmazó szénpor jelenlétében katalitikus hidrogenolízissel távolítható el. A difenilmetilcsoport (benzhidrilcsoport) hasítására az észtert anizolban, 10 C° hőmérsékleten trifluorecetsavval kezeljük; a p-metoxibenzil-csoport hasítását trifluorecetsavval 10 C° hőmérsékleten végezzük [J. Org. Chem. 36, 1259 (1971)]; a 2,2,2-triklóretil-csoportot cink és sav jelenlétében [J. Am. Chem. Soc, 88, 852 (1966)]; a benzilcsoportot palládiummal kivitelezett katalitikus hidrogenolízissel [J. Org. Chem. 27, 1381 (1962)] és a terc-butil-csoportot a J. Org. Chem. 31, AAA (1966) kötetében megadott eljárással távolítjuk el. A fenti 3-szulfónsavésztereknek a találmány szerinti eljárással való előállítása közben esetenként igen kis mennyiségben 2-cefém-izomer is keletkezik. A tozilsavészterek (toluolszulfonsavészterek) előállításakor általában nagyobb mennyiségű 2-cefém-izomer keletkezik, mint az alkilszulfonsavas észterek előállításakor. Abban az esetben, ha a 2-cefém-3-szulfonsavészter a szulfonilezés során jelentős mennyiségben keletkezik, a 2- és 3-cefém-szulfonátokat szilikagéllel kivitelezett kromatográfiával választhatjuk szét. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az izomer keveréket egy persavval, például m-klórperbenzoesavval vagy perecetsavval oxidáljuk, amikor az izomerek szulfoxidjait kapjuk. Ahogy az a vegyészek között ismert, egy 2-cefém-származék szulfoxiddá alakulása együtt jár a 3-cefém-izomer mádosulat keletkezésével [J. Am. Chem. Soc, 35, 2430 (1970)]. A 3-cefém-3-szulfonsavészter szulfoxid-származékát ezután például egy foszforhalogeniddel, mint például foszfortrikloriddal szulfiddá redukáljuk. Ezek szerint a szükséges 3-cefém-szulfonsavészter mellett jelenlevő bármely 2-cefém-izomer termék átalakítható a megfelelő 3-cefém-izomerré. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 7-acilamido-3-cefém-3-szulfonsavészterek, ahol 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ,55 60 3