170786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás MM-13902 antibiotikum-sók előállítására
3 170786 4 A fentiekben és a leírás egyéb helyein használt „körülbelül" kifejezés a mérési hibákra utal. Az MM 13902 antibiotikum tiszta dinátriumsója ß-laktamáz-inhibitor hatással rendelkezik. E vegyületnek az Escherichia coli B 11 törzs által termelt ß-laktamazzal szembeni I50-értéke 0,001 [i.g/ml és 0,0001 ji.g/ml közé esik. Az MM 13902 antibiotikum tiszta dinátriumsójának cellulóz-vékonyrétegen, különböző oldószerrendszerek felhasználásával meghatározott Rf -értékei a következők: (a) Rf = 0,72 (7:7:6 térfogatarányú n-butanol: izopropanol: víz eleggyel futtatva), (b)Rf = 0,85 (7:3 térfogatarányú izopropanol: víz eleggyel futtatva), (c) Rf = 0,81 (7:7:6 térfogatarányú n-butanol: etanol: víz eleggyel futtatva), és (d)Rf = 0,75 (4:1 arányú n-propanol: víz eleggyel futtatva). Más szempontból az MM 13902 antibiotikum kéntartalmú antibakteriális hatóanyagnak tekinthető, amely a Streptomyces olivaceus ATCC 31126 törzs fermentációja során sója formájában képződik. E vegyület dinátriumsójának vizes oldatban felvett ultraibolya abszorpciós spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be. Amint az ábrából megállapítható, a spektrumban körülbelül 305 és 225 nm értéknél jellegzetes maximum jelenik meg. Az MM 13902 antibiotikum lényegében tiszta dinátriumsójának káliumbromid-pasztillában felvett infravörös abszorpciós spektrumát a 2. ábrán mutatjuk be. A spektrum felvételéhez frissen készített, 0,4 súly% MM 13902 antibiotikum-dinátriumsót tartalmazó káliumbromid-pasztillát használunk fel. Az MM 13902 antibiotikum dinátriumsójának frissen készített deutériumoxidos oldatában felvett NMR-spektrumát a 3. ábrán mutatjuk be. Az MM 13902 antibiotikum a szabad sav formájában nem elég stabil, ezért e vegyületet sói formájában állítjuk elő. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az MM 13902 antibiotikumot bázisokkal képezett di-sóivá alakítjuk. Különösen előnyösnek bizonyultak a gyógyászatilag alkalmazható kationokkal, így nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, ammónium- és szubsztituált ammónium-ionokkal képezett sók. A felsorolt sók közül az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, például a di-nátrium- és a di-kálium-só kiemelkedően előnyösek. Az MM 13902 antibiotikum sóit a találmány szerint általában legalább 50%-os, előnyösen legalább 70%-os, célszerűen legalább 80%-os (így 90—100%-os) tisztasági fokkal állítjuk elő. Az MM 13902 antibiotikum sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E készítmények az MM 13902 antibiotikumot célszerűen nátrium- vagy káliumsója, így dinátrium- vagy dikáliumsója formájában tartalmazzák. A találmány szerint orálisan, helyileg vagy parenterálisan adagolható gyógyászati készítményeket, például tablettákat, kapszulákat, krémeket, szirupokat, porampullás készítményeket, valamint injekciós vagy infúziós célokra alkalmas, steril kompozíciókat állítunk elő. E kompozíciók a hatóanyagon kívül szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat, így hígítószereket, kötőanyagokat, színezékeket, ízesítőanyagokat, konzerválószereket, szétesést elősegítő anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a penam- és cefem-antibiotikumokat tartalmazó készítményekhez hasonlóan állítjuk elő. A gyógyászati készítmények az MM 13902 antibioti-5 kum sóin kívül adott esetben további hatóanyagként valamely ß-laktam-antibiotikumot is tartalmazhatnak. ß-Laktam-antibiotikumkent a ß-laktamazokra érzékeny, és a ß-laktamazok hatásának bizonyos mértékig ellenálló vegyületeket egyaránt felhasználhatjuk. A felhasz-10 nálható ß-laktam-antibiotikumok közül példaként a következőket soroljuk fel: ampicillin, amoxicillin, benzilpenicillin, fenoximetilpenicillin, propicillin, cefaloridin, cefoxitin, cefalotin, cefalexin, karbenicillin, tikarcillin; valamint a felsorolt vegyületek in vivo körülmé-15 nyék között hidrolizáló észterei, így a karbenicillin és a tikarcillin fenil-, tolil- vagy indanilésztere, továbbá az ampicillin, a benzilpenicillin, az amoxicillin, a cefaloridin és a cefaloglicin acetoximetil-, pivaloiloximetil- vagy ftalidilésztere. 20 A kombinációs készítmények az MM 13902 antibiotikum sóját és a ß-laktam-antibiotikumot általában 10: 1 és 1: 10 közötti, előnyösen 3:1 és 1:3 közötti arányban tartalmazzák. A készítmények dózisegységenként általában összesen 25 50—1500 mg, előnyösen 100—1000 mg antibiotikumot tartalmaznak. A találmány szerint előállított dózisegységeket a kiválasztó szervrendszer, a légző szervrendszer, a lágy szövetek és hasonlók kezelésére általában legalább na-30 ponta egyszer, rendszerint napi 2—4 alkalommal adjuk be. A gyógyászati készítményeket például a bronchitis, a gonorrhea, a középfülgyulladás, az emlőgyulladás és hasonlók kezelésére használhatjuk fel. Az MM 13902 antibiotikum sóit a találmány szerint 35 úgy állíthatjuk elő, hogy az MM 4550 jelű komplex termék oldatát kromatográfiás szétválasztásnak vetjük alá, majd az MM 13902 antibiotikum sóját elkülönítjük a lényegében csak az MM 13902 antibiotikum sóját tartalmazó frakcióból. 40 A „lényegében csak MM 13902 antibiotikum-sót tartalmazó frakció" megjelölésen azt értjük, hogy az adott frakció kizárólag vagy túlnyomó többségben MM 13902 antibiotikum-sót tartalmaz. Az MM 13902 antibiotikum-só a frakcióban jelenlévő teljes antibiotikum-45 mennyiségnek előnyösen legalább 70%-át, célszerűen legalább 80%-át, legcélszerűbben pedig 90—100%-át teheti ki. Vizsgálataink szerint a lényegében csak MM 13902 antibiotikum-sót tartalmazó frakciókat a legegyszerűbben a frakciók mintáinak ultraibolya spektru-50 ma alapján választhatjuk ki. Azok a frakciók, amelyek ultraibolya spektruma hasonló az 1. ábrán bemutatotthoz, az MM 13902 antibiotikum-sót rendszerint tiszta, egyéb antibiotikumoktól (például MM 4550 antibiotikumtól lényegében mentes állapotban tartalmazzák. 55 Általában azok a frakciók rendelkeznek a kívánt tisztasági fokkal, amelyek ultraibolya abszorpciós spektrumában körülbelül 305 nm értéknél jellemző elnyelési sáv jelenik meg. A fenti eljárással az MM 13902 antibiotikumot álta-60 Iában di-sói formájában különítjük el. Az MM 13902 antibiotikum mono-sóit rendszerint a di-sók megsavanyításával állítjuk elő, az MM 13902 antibiotikum ugyanis a megfelelő mono-sók formájában nem elég stabil ahhoz, hogy elegyeiből — például az MM 4550 65 jelű komplex termékből — elkülöníthető legyen. Csekély 2
