170782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-uracil-származékok előállítására

15 170782 16 //. táblázat A 3b), 2d), 3d) és 5b) példák szerinti vegyületek hatásának összehasonlítása 1 -[(4-amino-2-propil-5-pirimidinil)-metil]-2-pikolíniumklorid-hidrokloriddal (P-vel) szemben, Eimeria falciformis (emlős-coccidiosis) esetében Adag mg/kg testúlyban Példa száma 500 250 100 50 25 10 5 2,5 3b) 2 2 2 2 2 2 1 0 2d) 2 2 2 2 1 1 1 0 3d) 2 2 2 2 1 1 0 5b) 2 1 1 0 l-[klór-4-(2'-naftoxi)-fenil]-uracil 2 2 2 1 0 P 1 0 magyarázat: 2 = hatás 1 = csekély hatás 0 = nincsen hatás Ha például 11 napos csirkéket a vakbél-coccidiosis kórokozójának az Eimeria tenella 30 000, spórákat tar- 20 talmazó oocisztáival fertőzünk, úgy a kezeletlen kontroll állatok 30—70%-a elpusztul. A fertőzést túlélő csirkék a 7—9. naptól kezdve naponta 300 000—500 000 oocisztát/g bélsár választanak ki. A megbetegedés folyamán a súlygyarapodás tetemesen csökken és makroszkópi- 25 kusan felismerhető elváltozások lépnek fel a vakbélben, ami erős vérzésekhez vezet. A találmány szerinti vegyületek Eimeria tenella-val szembeni hatásosságot úgy vizsgáltuk, hogy a fertőzés előtti 3. naptól a fertőzést követő 9. napjáig adagoltuk a takarmánnyal együtt. 30 Az oociszta-számot a McMaster-kamra segítségével (1. Engelbrecht és munkatársai: Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin 172 (1965). Akademie-Verlag, Berlin) határoztuk meg. Az emlős-cóccidiosisra példaként felhozott Eimeria 35 falciformis-fertőzés kezelését egéren mutatjuk be, amelynek a hatóanyagot a fertőzés 1., 2., 3., 6., 7. és 8. napján adtuk. A fertőzést 15 g-os egerenként 10 000, spórát tartalmazó oocisztával végeztük. A kezeletlen konroll állatoknál a fertőzést követő 7. naptól kezdve nagy 40 mennyiségű oociszta-kiválasztásra, véres hasmenésre és körülbelül 30%-os pusztulási arányra került sor. 1. példa 45 l-[3-Klór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil]-uracil a) N-[2-ciano-3-(3-klór-4-(4'-klór-feniltio)-fenilamino)-akriloil]-uretán (1. képlet). 50 18 g N-(2-ciano-3-etoxi-akriloil)-uretánt és 23 g 2,4'-diklór-4-amino-difenilszulfidot 300 ml etanolban két órán keresztül hevítünk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hűtjük, és a kiváló terméket leszűrjük. 34 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op: 55 177—178 °C (bomlás közben). b) l-[3-klór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil]-5-ciano-uracil (2. képlet). 33 g N-[2-ciano-3-(3-klór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil- 60 amino)-akriloil]-uretánt desztilláló berendezésben körülbelül 15 percig 250 °C-on hevítünk, amikor is körülbelül 3,0 g etanol hasad le. A kapott olvadékot ezután dimetilformamid-etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 28 g cím szerinti termék. Op: 213—217 °C. 65 c) l-[3-klór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil]-uracil. (3. képlet). 27 g b) szerinti terméket 150 ml 78%-os kénsavban körülbelül 15—20 percig 170—180 °C-on hevítünk, és a hevítést mindaddig folytatjuk, amíg a széndioxid-fejlődés meg nem szűnik. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, a kivált terméket leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 20 g cím szerinti termék. Op: 217— —218 °C (híg ecetsavból átkristályosítva. 2. példa: 1 -[3,5-Diklór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil]-uracil: a) N-[2-ciano-3-(3,5-diklór-4-(4'-klór-feniltio)-fenilamino)-akriloil]-uretán. (4. képlet). 15 g N-(2-ciano-3-etoxi-akrioil)-uretánt és 21,5 g 2,6,4'-triklór-4-amino-difenilszulfidot 200 ml tetrahidrofuránban egy órán át forralunk visszafolyatás közben, és ez idő alatt tiszta oldat keletkezik. Az oldószer legnagyobb részét ezután vákuumban lepároljuk, és a maradékot elkeverjük kevés etanollal. A kristályos csapadékot leszívatjuk és pároljuk. Kitermelés: 28 g cím szerinti termék. Op: 191—193 °C (bomlás közben). b) l-[3,5-Diklór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil]-5-ciano-uracil. 27 g a) szerinti terméket desztilláló berendezésben körülbelül 15 percig 250 °C-on hevítünk, mindaddig, míg befejeződik az etanol-lehasadás. A visszamaradó olvadékot ezután jégecetből átkristályosítjuk. Kitermelés: 22 g cím szerinti termék. Op: 210—212 °C. c) 1 -[3,5-Diklór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil]-5-karbamido-uracil. (5. képlet). 22 g b) szerinti ciano-uracil-származékot 250 ml 48%-os hidrogénbromid-oldattal 2 órán át forralunk visszafolyatás közben. Ez idő alatt a termék először meglágyul, anélkül, hogy oldatba menne, majd később kristályosan újból megdermed. Vízzel hígítunk, a terméket leszívatjuk és jégecetből átkristályosítjuk. Kitermelés: 12 g cím szerinti termék. Op: 261—262 °C (bomlás közben). d) l-[3,5-Diklór-4-(4'-klór-feniltio)-fenil]-uracil. (6. képlet). 10 g c) szerinti terméket 100 ml 78%-os kénsavban 15 percig 180 °C-on hevítünk, és a hevítést mindaddig 8