170767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-helettesítésű tetraciklusos vegyületek előállítására
170767 biak izoamil-nitrittel és kálium-terc-butiláttal történő reagáltatás útján, amikoris a megfelelő 2-keto-3-oxim-származékot kapjuk, amelyben azután a ketocsoportot Wolff—Kishner módszere szerint redukáljuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1 vagy 2, igen előnyösen állíthatók elő valamely (VIII) általános képletű amid — e képletben R,, R 2, R 3 , R4 , R 5 , R 6 , X és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — redukálása útján. Ezt a redukciót az amidok redukálására általában szokásos módszerekkel, például fém-hidridekkel, különösen lítium-alumínium-hidriddel folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárás e változata esetében kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (VIII) általános képletű vegyületeket például a (VI) általános képletnek megfelelő cianovegyületek hidrolízise útján állíthatjuk elő; ily módon a megfelelő karboxilvegyületet kapjuk, amelyet azután a szokásos módon alakítunk át a kívánt amiddá, például a karboxilcsoport halogénezése és az így kapott savhalogenidek azután valamely (V) általános képletű aminnal való reagáltatása útján. A (VIII) általános képletnek megfelelő primer amidok természetesen közvetlenül is előállíthatók a megfelelő (VI) általános képletű cianovegyület részleges hidrolízise útján. Végül előállíthatók az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében oly módon is, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületben — ahol R,, R 2, R3, R4 , R 5 , R 6 , X és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — 1) 2)-helyzetű kettőskötését redukáljuk. Ezt a redukciót ugyancsak a szokásos módszerekkel folytathatjuk le, például valamely fém-hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonlókkal, vagy pedig katalizátor, mint palládium, palládiumos aktív szén, Raney-nikkel és hasonlók jelenlétében történő hidrogénezés útján. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő. így például az enamin-típusú (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 0, valamely (II) általános képletű ketonból állíthatók elő valamely (V) általános képletű aminnal, előnyösen valamely Lewis-sav, mint alumínium-klorid, ón-tetraklorid vagy hasonlók jelenlétében történő reagáltatás útján. Az olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1, ugyancsak a (II) általános képletű ketonokból állíthatók elő hidrogén-cianiddal való reagáltatás, a képződött hidroxilcsoport kettőskötés képzése közben történő eltávolítása és a cianocsoport szokásos módon aminometil-csoporttá való átalakítása útján. Egy más módszer szerint a (II) általános képletnek megfelelő ketont (CH3) 2 S( ->-0) =CH 2 reagenssel reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal kezeljük és végül a kapott vegyület hidroxilcsoportját kettőskötés képzése közben eltávolítjuk. Az oly (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben n = 2, Wittig-reakció, Wittig—Horner-reakció, Reformatski-reakció vagy acetonitrillel való reagáltatás útján állíthatjuk elő a (II) általános képletű ketonokból. Az e reakciókhoz szükséges reagensek a preparatív szerves kémiában jól ismertek és leírásuk bármely ilyen tárgyú kémiai kézikönyvben megtalálható. A Wittig-reakcióhoz például valamely Ph3P = CH—B általános képletű vegyület, a Wittig—Horner-reakcióhoz valamely (C2H 5 0) 2 P(^0)—CH 2 — COR' általános képletű vegyület nátrium-hidrid és valamely alkalmas oldószer jelenlétében, a Reformatski-reakcióhoz valamely BrZn— —CH2 — COR' általános képletű vegyület, továbbá CH3CN nátrium-alkoxidok jelenlétében alkalmazható; e képletekben Ph árucsoportot, különösen fenilcsoportot, B valamely —CH2 —N( , \R6 / általános képletű csoportot vagy egy ilyen aminometilcsoporttá könnyen átalakítható csoportot, például karboxilcsoportot, észterezett karboxilcsoportot, amidcsoportot, cianocsoportot vagy hidroxilcsoportot, R' pedig észterezett hidroxilcsoportot képvisel. A Reformatski-reakció esetében még egy további lépésre van szükség, az 1) 2)-helyzetű kettőskötésnek a képződött hidroxilcsoport eltávolítása útján történő kialakítására, míg minden más módszer esetében, amikor az aminocsoport nincs már jelen a felhasznált reagensben, még egy további reakciót kell lefolytatni, hogy a jelenlevő csoportot (karboxil-, hidroxil-, ciano-, amid vagy hasonló csoport) a kívánt aminocsoporttá alakítsuk át. A (IX) általános képletű kiindulási vegyület előállítására fentebb leírt reakciók legtöbbje esetében egy ciano vagy amidcsoport redukálása történik. Lehetséges természetesen ezeket a csoportokat a molekulában jelenlevő l(2)-helyzetű kettős kötéssel egyidejűleg is redukálni. Valamennyi fentebb leírt módszer esetében, amikor a szintézis utolsó lépésében vagy valamely előző lépésében redukció kerül lefolytatásra, a fenilgyűrűk közötti konjugált kettőskötés a szokásos reakciókörülmények között nem redukálódik. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a szaggatott vonal egy másik kötést képvisel, a (VII) általános képletű vegyületek — ahol R,, R2, R 3 , R 4 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — redukálása útján is előállíthatók. Ezt a redukciót nátriummal vagy nátrium-amalgámmal hajthatjuk végre valamely erre alkalmas folyékony közegben, például nátriummal izopropanolban, vagy pedig platina-oxid (Adams-féle katalizátor) jelenlétében hidrogénezzük a szokásos reakciókörülmények között, különösen ecetsav reakcióközegként történő alkalmazásával. E redukció esetében a 4a(13b)-helyzetű kettőskötés és az oximcsoport egyidejűleg redukálódik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, a tetraciklikus molekula 2-helyzetében egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A racemátok mellett így optikai antipódok is lehetségesek; ezek előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az ilyen optikai izomereket a megfelelő racemátokból állítjuk elő, a szokásos módszerekkel történő rezolválás útján. Közvetlenül is kaphatunk optikai izomereket a szintézis termékeként, ha már a kiindulási vegyületet vagy valamely közbenső terméket rezolváljuk és a további reakciólépéseket az így kapott optikailag aktív vegyülettel folytatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói savaddíciós sók vagy kvaterner ammóniumsók lehetnek. Az (I) általános képletű új vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók alakjában is elkülöníthetjük az előállítási reakcióelegyből, megfelelő reakciókörülmények alkalmazása esetén. Elő-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
