170767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-helettesítésű tetraciklusos vegyületek előállítására
170767 8 állíthatók azonban a savaddíciós sók a szabad bázisokból is, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savval való reagáltatás útján. Az ilyen célra alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, maionsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav és benzoesav említhetők. A kvaterner ammóniumszármazékokat, különösen az 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó kvaterner ammóniumsókat az (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, valamely alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal, vagy metil-bromiddal való reagáltatás útján. Magától értetődik, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyik vagy mindkét aromás gyűrűjére helyettesítőket is bevihetünk vagy a meglevő helyettesítőket módosíthatjuk a fentebb leírt kondenzációs reakciók lefolytatása után is. így például a hidroxilcsoportokat alkoxicsoportokká alakíthatjuk, az aminocsoportokat hidroxilcsoportokká vagy halogénatomokká, a metoxicsoportot hidroxilcsoporttá alakíthatjuk át önmagukban ismert műveletek alkalmazásával. Az (I) általános képletű, R5 és/vagy R 6 helyén hidrogénatomot tartalmazó, helyettesítetlen vagy monoszubsztituált aminők a szokásos módon, például valamely alkil- vagy aralkil-halogeniddel való reagáltatás útján alkilezhetők is. Még egyszerűbb művelet erre a célra a nitrogénatomon történő acilezés, például valamely savhalogeniddel vagy savanhidriddel való reagáltatás útján, majd az így kapott N-acilszármazék karbonilcsoportjának a redukálása. Metilcsoportnak a nitrogénatomra való bevitele az Eschweiler—Clarke-féle módszerrel (formaldehid és hangyasav elegyével történő melegítéssel) vagy formaldehiddel és nátrium-ciano-bórhidriddel valamely alkalmas oldószerben, például acetonitrilben történő reagáltatás útján folytatható le előnyösen. E leírásban 1—6 szénatomos alkilcsoporton bármely egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil- vagy hexilcsoportot értünk. Az említett alkoxi- és alkiltiocsoportok alkil-része ugyancsak az említett csoportok valamelyike lehet. Az R5 és R 6 meghatározásában szereplő aralkilcsoport előnyösen az alkil-részben 1—4 szénatomos fenilalkil-csoport, például benzil-, feniletil-, fenilpropil-, fenil-izopropil, fenil-butil- vagy fenil-izobutil-csoport lehet. 5 Az R5 , és R 6 meghatározásában ugyancsak említett ötvagy hattagú heterociklusos gyűrű telített vagy telítetlen lehet;, az ilyen heterociklusos csoportok példáiként a pirrolidino-, pirrolino-, piperidino-, oxazolidino-, morfolino- vagy piperazinocsoport és hasonlók említhetők. 10 A találmány szerinti eljárásban a fentebb ismertetett különféle kondenzációs reakciókhoz alkalmazható (V) általános képletű aminők példáiként az ammónia, metil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, izopropil-amin, dibutil-amin, terc-butil-amin, benzil-amin, feniletil-amin, 15 fenilpropil-amin, 2-fenil-l-metil-etil-amin, pirrolin, pirrolidin, piperidin, oxazolidin, morfolin, piperazin és hasonlók említhetők. Amint ezt fentebb már ismertettük, az (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonság-20 ként a központi idegrendszerre ható aktivitással rendelkeznek. Ez a központi idegrendszerre való hatékonyság számos különféle farmakológiai kísérleti módszerrel kimutatható ; az ilyen farmakológiai módszerek példáiként a rezerpin-antagonizálási próba, a rezerpin-rezerválási 25 próba, az egereken végzett agresszió-próba, az ambuláció-próba, a forgópálcás-próba, markolás-erősségi próba és muricid-gátlási próba említhetők. Az (1) általános képletű vegyületek különösen meglepően nagy aktivitást mutatnak a rezerpin által kivál-30 tott hipotermia antagonizálása terén, ami egyértelműen mutatja, hogy ezek a vegyületek a gyógyászatban jól alkalmazhatók antidepresszáns szerekként. Az (I) általános képletű vegyületek néhány jellemző képviselőjével lefolytatott rezerpin-antagonizálási próba 35 eredményét az alábbi táblázatban foglaltuk össze; a táblázat utolsó oszlopában megadott értékek az i. v. beadott rezerpin-testhőmérséklet-csökkentő hatásának a vizsgált hatóanyag megadott adagja általi gátlását mutatják, %-ban kifejezve. A táblázatban az egyes vegyü-40 leteket az X és a táblázatban R jellel jelölt —(CH2) n — —NR5 R 6 helyén álló csoportok, valamint az R,—R 4 helyén esetleg álló szubsztituensek megadásával jellemeztük. X R Rí -R4 4a, 13b kettőskötés Adag mg/kg Rezerpinantagonizál ó hatás -CH2 -N(CH3 ) 2 — van 10 40 37% 41% —O— -N(CH3 ) 2 -12—Cl van 10 40 47% 49% —s— ^N(CH3 ) 2 — van 10 40 51% 71% -CH2 —NH2 — nincs 10 32 13% 45% -CH2 -N(CH3 ) 2 — nincs 10 32 60% 79% —NCH3 —. -N(CH3 ) 2 — van 10 32 76% 97% —CH2 — -N(CH3 ) 2 12—OCH3 van 10 32 30% 45% —O— -N(CH3 ) 2 6—Cl van 10 32 42% 51% 4
