170767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-helettesítésű tetraciklusos vegyületek előállítására
3 ít70767 4 A (II) általános képletű kiindulási anyagokat különböző módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek előállításának legegyszerűbb módja az, hogy a CH3—C—CH = CH 2 képletű vinil-metil-ketont II O valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Rb R2 , R 3 , R-4 és X jelentése a fentivel egyező — kondenzáljuk. Ezt a kondenzációs reakciót a (II) általános képletű kiinduló anyagok előállítása során célszerűen valamely erre alkalmas oldószerben, előnyösen valamely bázis, mint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-etilát vagy nátrium-hidrid jelenlétében folytatjuk le. E kondenzációs reakció folyamán közbenső termékként oly, egyébként a (III) általános képletnek megfelelő vegyület képződik, amely a 6-helyzetben egy gamma-keto-butil-csoportot tartalmaz; ezt a közbenső terméket kívánt esetben el is különíthetjük a reakcióelegyből, általában azonban erre nincs szükség. A (II) általános képletű vegyületekből történő kiindulás esetén a kívánt (I) általános képletű végterméket különböző módokon állíthatjuk elő. Ezek a különböző szintézis-utak valamennyien önmagukban ismert műveleteken alapulnak és a hasonló típusú vegyületek előállítása során általában ezeket a szintézis-utakat szokták követni. Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerint történő előállítása során általánosan alkalmazható az a módszer, amely szerint valamely (IV) általános képletű vegyületet — e képletben Y valamely a reakció során kilépő csoportot, például halogénatomot vagy egy éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot képvisel, Rj, R2, R3, R4, n és X jelentése a fentivel egyező — ammóniával vagy valamely, az (V) általános képletnek megfelelő aminnal — ahol R5 és R 6 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely savaddíciós sójával kondenzálunk. A reakció folyamán kilépő csoportok fogalma a kémiában jól ismert és különféle kémiai kézikönyvekben megtalálhatjuk az ilyenfajta szintézisek esetében legalkalmasabb kilépő csoportok leírását. A találmány szerinti eljárás e kondenzációs reakciója esetében kilépő csoportként előnyösen például toziloxi-, meziloxi- vagy p-bróm-fenil-szulfoniloxi-csoport, klór-, bróm- vagy jódatom szerepelhet. A fenti kondenzációs reakcióban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (IV) általános képletű vegyületek a fent leírt (II) általános képletű kiindulási anyagokból állíthatók elő, a ketocsoport hidroxilcsoporttá történő redukálása útján; ezt a redukciót előnyösen valamely fém-hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel, diboránnal vagy különösen nátrium-bór-hidriddel végezhetjük. Ezután a kapott vegyület hidroxilcsoportját a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át a kívánt kilépő csoporttá, például tozilezés, mezilezés, szulfonilkloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonlókkal való reagáltatás útján. A vegyület alkil-oldalláncának a hosszabbítása (n = 0 értékről n = 1 vagy 2 értékre) a szokásos módszerekkel történhet, például oly módon, hogy egy oly (IV) általános képletű vegyületet, amelyben n = 0, valamely cianiddal, mint kálium- vagy nátrium-cianiddal reagáltatunk. Az így kapott vegyület cianocsoportját azután vagy a megfelelő aminometil-csoporttá redukálhatjuk, vagy pedig a megfelelő karboxilcsoporttá hidrolizálhatjuk. Az aminometil-csoportot azután alacsony hőmérsékleten salétromossavval kezeljük, míg a karboxilvegyületet redukáljuk. Mindkét reakció útján a megfelelő hidroximetil-vegyülethez jutunk. Végül az így kapott hidroximetil-vegyületet oly vegyületté alakítjuk át, amelyben a hidroxilcsoport helyett a kívánt kilépő csoport van jelen. A fent leírt reakciólépés-sorozat megismétlése útján az alkillánc további meghosszabbítását érhetjük el. Az (I) általános képletnek megfelelő primer amin típusú vegyületek előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely (VI) általános képletű vegyület — e képletben R —(CH2 ) n _i—CN vagy —(CH 2 ) n —N 3 csoportot képvisel, Rj, R2 , R 3 , R 4 , n és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — cianid- vagy azidcsoportját redukáljuk. Az így kapott primer aminők azután a szokásos módszerekkel alakíthatók át kívánt esetben a megfelelő (I) általános képletű szekunder vagy tercier aminokká. A fenti redukciót az ilyenfajta vegyületek esetében szokásos módszerekkel folytatjuk le. A cianidcsoportot előnyösen valamely fém-hidriddel, mint különösen lítium-alumínium-hidriddel, míg az azidcsoportot vagy ugyancsak valamely fém-hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel való reagáltatás vagy valamely fém-katalizátor, mint palládium, Raney-nikkel vagy hasonlók jelenlétében történő hidrogénezés útján redukálhatjuk. A találmány szerinti eljárás e változatában kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (VI) általános képletű vegyületek például a (IV) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, nátrium-cianiddal vagy nátrium-aziddal történő reagáltatás útján. Az oly (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n = 0, egyszerű és közvetlen módszerrel úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot valamely redukálószer jelenlétében egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk. E reakcióhoz redukálószerként például fém-hidridek, mint nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid és hasonlók alkalmazhatók, de lefolytatható a reakció előnyösen hangyasav jelenlétében (Leuckart-reakció) is, vagy pedig hidrogénnel valamely alkalmas katalizátor, mint palládium, palládiumos aktív szén, Raney-nikkel vagy hasonlók jelenlétében. Az ilyen reduktív aminálási reakció a szerves kémiábanjói ismert és bármely preparatív szerves kémiai kézikönyvben le van írva. Az oly (I) általános képletű primer aminők, amelyekben n = 0, előállíthatók továbbá oly módon is, hogy valamely (VII) általános képletű vegyület — e képletben R[, R2, R 3 , R 4 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oximcsoportját redukáljuk. Ez a redukció hidrogénezéssel folytatható le valamely katalizátor, előnyösen fém-katalizátor jelenlétében, de jól lefolytatható a redukció valamely fém-hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel is. A (VII) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatók a megfelelő (II) általános képletű keto-vegyületekből, hidroxil-aminnal a szokásos módon történő reagáltatás útján; előállíthatók továbbá közvetett úton is a (II) általános képletű keto-vegyületekből, ez utób-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
