170760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált triazolok előállítására
3 170760 4 jekciós célokat szolgál, úgy 0,5—20 súlyszázalékát és ha a készítmény perorális beadásra alkalmas, úgy a hatóanyag ennek 2—50 súlyszázalékát képezheti. A találmány szerinti vegyületeket perorális beadásra alkalmas adagegységek alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására a választott vegyületet szilárd por alakú vivőanyaggal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőféleséggel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal és síkosítóanyaggal, például magnéziumsztearáttal, kalciumsztearáttal, polietilénglikol-viaszokkal és hasonlókkal elkeverjük, majd tablettákká sajtoljuk. Ha bevonatos tablettákra van szükség, úgy a fent leírt módon előállított tablettamagokat tömény cukoroldattal vonjuk be, ez a cukoroldat például arabmézgát, zselatint, talkumot, titándioxidot stb. is tartalmazhat. A tablettákat könnyen elpárolgó szerves oldószerben vagy szerves oldószerkeverékben oldott lakkal is bevonhatjuk. Hogy a különféle hatóanyagokat vagy eltérő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettákat könynyen meg lehessen különböztetni, ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk. A zselatinból és például glicerinből készült puha zselatin kapszulák (gyöngy alakú zárt kapszulák) vagy más hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverjük össze. A kemény zselatin kapszulák a gyanulált alakban levő hatóanyagot szilárd, poralakú vivőanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékkal vagy zselatinnal elkeverten tartalmazzák. A rektális beadásra alkalmas adagegységek olyan végbélkúpok alakjában állíthatók elő, amelyek a hatóanyagot közömbös zsíralapanyagban tartalmazzák, vagy olyan zselatinból készült végbélkapszulák alakjában állíthatók elő, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverten tartalmazzák. A perorális beadásra szánt folyékony készítmények szirupok vagy szuszpenziók alakjában, például 0,2—20 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó oldatként állíthatók elő, és kiegészítésképpen cukrot, és etanol, víz, glicerin és propilénglikol keverékét tartalmazhatják. Az ilyen folyékony készítmény adott esetben ízesítő anyagokat, szacharint és duzzadószerként karboximetilcellulózt is tartalmazhat. Az injekcióban parenterális beadásra szánt oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyag vízoldható, farmakológiailag elfogadható sóját 0,5—10 súlyszázalék koncentrációban vízben oldjuk. Ezek az oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak, és különféle adagegységnyi ampullákba kiszerelten alkalmazhatók. A találmány szerinti előnyös vegyületek szerkezetét az Ib általános képlet szemlélteti — ebben a képletben R6 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R 7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Különösen értékes az Ic képletű vegyület. Ezeket a vegyületeket előnyösen hidroklorid sóként állítjuk elő, és ilyen alakban alkalmazzuk. A) Az 1 általános képletű vegyületeket általában az [A] reakcióséma szerint állítjuk elő — ebben a sémában R1 , R 2 , R 6 és R 7 a fent megadott jelentésűek. A IV általános képletű szubsztituált monotiokarbohidrazonokat úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű aldehideket vagy ketonokat egy III általános képletű tiokarbohidraziddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót 5 előnyösen alkalmas oldószerben, például etanolban vagy ecetsavban, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A IV általános képletű szubsztituált monotiokarbohidrazonokat egy halogenid vagy egy dialkilszulfát, 10 például metiljodid, etiljodid, dimetilszulfát, benzilklorid segítségével V általános képletű S-alkilizotiokarbohidrazonokká alakítjuk. Az V általános képletben R, alkil- vagy árucsoportot és X halogénatomot jelent ([B] reakcióséma). 15 A reakciót oldószerben, például etanolban, szobahőmérséklettől a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletéig terjedhető hőmérsékleten hajtjuk végre. Az V általános képletű savaddíciós sót szabad bázissá szokásos módszerekkel alakíthatjuk, például úgy, hogy a sót 20 nátriumkarbonát-oldattal reagáltatjuk. A [C] reakcióséma értelmében az S-alkilizotiokarbohidrazonokat a megfelelő aldehidekből vagy ketonokból és egy megfelelően szubsztituált VI általános képletű S-alkilizotiokarbohidrazidból is előállíthatjuk. 25 A reakciót úgy hajtjuk végre, mint a monotiokarbohidrazonok esetében. Az V általános képletű S-alkilizotiokarbohidrazonok szabad bázisait vagy savaddíciós sóit hidrazinnal vagy N,N-dialkilhidrazinnal reagáltatva VII általános kép-30 létű szubsztituált l-benzilidénamino-2,3-diaminoguanidineket kapunk ([D] reakcióséma). A reakciót oldószerben, például alkoholban vagy víz és alkohol elegyében hajtjuk végre. A termékeket szokásos módszerekkel, például szűréssel elválasztva nyerhetjük ki. A savaddí-35 ciós sókat a szabad bázisokból sóképzéssel állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületeket a VII általános képletű szubsztituált l-benzilidénamino-2,3-diaminoguanidinekből magasabb hőmérsékleten hangyasavval reagáltatva állíthatjuk elő (lásd az [E] reakciósémát). 40 A kapott I általános képletű 4-amino-3-benzilidénhidrazino-l,2,4-triazolokat előnyösen savaddíciós sóként, például hidrokloridként különíthetjük el. A közbenső vegyületekként keletkezett III és VI általános képletű vegyületek ismertek, vagy az irodalom-45 ban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. B) Az I általános képletű vegyületeket, ezek képletében R7 hidrogénatomot és R 6 alkilcsoportot jelent, az [F] reakcióséma szerint is előállíthatjuk — ebben a sémában R1 és R 2 a fenti jelentésűek és ZN-védőcsopor-50 tot, például arilszulfonil-, alkilszulfonil-, acil- vagy alkoxikarbonil-csoportot jelent. A fenti reakciósémában szereplő amidokat a megfelelő aminokból állítjuk elő. Ez a reakció az amin vagy aminsó acilezését, például klórhangyasavészterekkel, 55 szulfonilhalogenidekkel, acilhalogenidekkel vagy savanhidridekkel való acilezését foglalja magában ([G] reakcióséma). Az amidokat alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal 60 reagáltatjuk. A reakciót előnyösen alkalmas oldószerben, például etanolban vagy vízben, és bázis, például nátriumhidrogén-karbonát vagy nátriumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre ([H] reakcióséma). Az utolsó lépésben hidrolízissel a kívánt vegyületeket 65 kapjuk. 2
