170754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilil- származékok előállítására

5 170754 6 B = [ l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metil-észter, op.: 92—94°C (II. izomer) C = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-izoamilészter, D = a,a-Dimetil-(2'-nuor-4-bifenilil)-metilszulfinil-ecet-sav-metilészter, E = [3-(4-Bifenilil)-butil-(l)-szulfinil]-ecetsav-metilész-ter, F =jobbra forgató [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]--ecetsav-metilészter, G = balra forgató [l-2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metilészter, H = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metilamid, I = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-piperi-did, j = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-(l-oxido-tiomorfolid), K = Metil-[l-(4'-fluor-4-bifenilil)-l-hidroxietii3-szulfoxid, L = [2-(4-Bifenilil)-2-oxoetilszulfinil]-eeetsav-metilészter, M = [2-(2'-Fluor-4-bifenilil)-2-oxoetilszulfinil]-ecetsav-metilészter, N = [2-(4'-Fluor-4-bifenilil)-2-oxoetilszulfinil]-ecetsav, 0 = [l-(3'-Klór-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metilészter, P = [1 -(2'-Nitro-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metilészter, Q = [l-(2,2'-Difluor-4-bifenilil)-etilszulfinirj-ecetsav-metilészter, R = [l-(2-Fluor-4'-bróm-4-bifenilil)-etilszulfinii]-ecetsav-metilészter, S = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfonil]-ecetsav-metilészter, T = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfonil]-ecetsav-izoamilészter és U = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etil]-metilszulfon összehasonlítva a V = (4'-Klór-4-bifenilil-metilszulfonil)-ecetsavval (vö. a nyilvánosságra hozott 67.08766 sz. holland szabadalmi bejelentés 21. példájával). 1. A trombocita-aggregáció meghatározása Born és Cross szerint [J. Physiol. 170, 397 (1964)] A trombocita-aggregációt egészséges kísérleti személyek vérlemezkékben dús plazmájában mértük. Ennek során az optikai sűrűség csökkenésének folyamatát kereskedelmi kollagén (Hormonchemie cég, München, 1 mg kollagénrost/ml) hozzáadása után fotometriásan mértük, és regisztráltuk. A sűrűséggörbe hajlásszögéből következtettünk az aggregáció sebességére (Vmax). A görbének az a pontja, ahol a fényáteresztőképesség a legnagyobb, szolgált az optikai sűrűség (O. D.) kiszámítására. A kollagén-dózisokat lehetőleg úgy választottuk meg, hogy azok kicsinyek legyenek, de mégis irreverzibilis aggregációt idézzenek elő. Maximális aggregáció előidézése céljából 1 ml vérlemezkében dús plazmához kb. 0,01 ml kollagénoldatot adtunk. A következő táblázatban megadott számértékek az aggregáció sebességének (Vmax) késleltetését és az optikai sűrűség (O. D.) változását jelentik az anyag hozzáadása nélküli kontrollal összehasonlítva. Vegyület Gátlóhatás %-ban, 10~4

mól/liter hozzáadása esetén Vmax O.D. A 32 45 B 72 81 C 67 82 D 37 48 E 92 95 F 20 19 G 13 27 H 8 13 I 85 9a J 16 31 K 59 73 L 22 47 M 97 95 N — — O 66 76 P 61 74 Q 48 54 R 46 64 S 45 66 T 76 83 U 87 90 V 6 11 2. A vérzésidő meghosszabbodásának meghatározása A vérzésidő meghatározása céljából a vizsgálandó anyagokat eszméletnél levő egereknek 10 mg/kg dózisokban p. o. beadtuk. 1, ill. 3 óra után mindegyik állat farkának végéből kb. 0,5 mm-t levágtunk, és a megjelenő vért 30 mp-es időközökben szűrőpapírral óvatosan felitattuk. Az így kapott vércseppek száma a vérzésidő mértéke (kísérletenként 5 állat). Az alábbi számértékek a vérzésidő százalékos meghosszabbodását jelentik a kontrollhoz viszonyítva. A vérzésidő meghosszabbodása %-ban Vegyület 1 óra után 3 óra után A 136 66 B 142 56 C 112 49 D 71 — E 188 85 F 117 — G 129 — H 64 — I 122 — J 149 — K 68 30 L 120 78 M 90 39 N 98 37 O 12 — P 15 — Q 73 — R 50 — S 83 27 T 51 — U 56 — V 3 — 3