170754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilil- származékok előállítására
7 170754 8 3. Akut toxicitás A vizsgált vegyületek akut toxicitását fehér egereken (megfigyelési idő 14 nap) határoztuk meg tájékozódás céljából, egyszeri dózis orális beadásával. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. Vegyület Akut toxicitás A B C . D 'E F >200C >500 >250 >250 >250 mg/kg (10 állatból 1 múlt ki) mg/kg (5 állatból 2 múlt ki) mg/kg (5 állatból 1 múlt ki) mg/kg (5 állatból 2 múlt ki) mg/kg (5 állatból 0 múlt ki) G H 1 J K L >250 >250 >250 mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) M N O P Q R S T U V >250 >250 >250 mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) M N O P Q R S T U V >250 mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) >250 mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) >250 mg/kg p. o. (5 állatból 0 múlt ki) >250 mg/kg p. o. (10 állatból 3 múlt ki) Az 1 általános képletű vegyületek és sóik más hatóanyagokkal kombinálva is a szokásos gyógyszerészeti készítmények, így drazsék, tabletták, kúpok, szuszpenziók vagy oldatok alakjában gyógyszerekké elkészíthetők. Az egyszeri dózis felnőttek részére 5—100 mg, előnyösen 10—50 mg, a napi dózis 100—200 mg. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. A példákhoz az alábbi megjegyzéseket fűzzük: 1. A vékonyrétegkromatográfiahoz a következő hordozókat használtuk: 1. PolygramR SIL G/UV254 (Macherey, Nagel and Co. cég). 2. Szilikagél — készlemezek (Merck cég: 60 F — 254) 2. Az alábbi oldószereket használtuk: tetrahidrofuránt káliumhidroxidon szárítva, ill. dimetilszulfoxidot molekulaszitán (4AE) szárítva. 3. Az oszlopkromatográfiához szilikagélt (ICN-, Woelm cég, Eschwege) használtunk, amelynek szemcsenagysága 0,063—0,2 mm volt. A példa [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etiltio]-ecetsav 6,35 g (0,055 mól) 80%-os tioecetsavat 70 ml metanolban elegyítünk 6,2 ml vízben oldott 6,2 g (0,11 mól) káliumhidroxiddal. A dikálium-só feloldása céljából 11,7 g (0,05 mól) l-(2'-fiuor-4-bifenilil)-l-klór-etánt adunk az elegyhez, 20 ml metanollal átöblítjük, és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot acetonnal 5 digeráljuk, és a kivált káliumsót leszívatjuk. A sót vízben feloldjuk, megsavanyítjuk, és így kapjuk a szabad savat. Op.: 128—130 C° (toluolból). A hozam az elméletinek 55%-a. 10 B példa 15 [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-propiltio]-ecetsav-metilészter 101,5 g (0,905 mól) kálium-terc-butilátot 500 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés és hűtés közben levegő kizárása mellett 20 96,0 g (0,905 mól) tioglikolsav-metilésztert adunk. A káliumsó feloldása céljából 205,9 g (0,822 mól) l-klór-l-(2'-fluor-4-bifenilil)-propánt (amit úgy állítunk elő, hogy 2'-fiuor-4-bifenilil-etilketont nátriumbórhidriddel redukálunk, és az így kapott 1-hidroxi-l-25 -(2'-fluor-4-bifenilil)-propánt benzolban sósavval reagáltatjuk) adunk a keverékhez, és még 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket feldolgozás céljából 2 liter vízzel elegyítjük, a reakcióterméket etilacetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, és bepárlással 30 elkülönítjük. A hozam 254 g (az elméletinek 97%-a), olaj, Rf -érték: 0,5 (ciklohexán-etilacetát 9:1, szilikagél-poligram-lemezen). 35 Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket: (4-Bifenilil-metiltio)-ecetsav-metilészter, olaj, Rf -érték: 0,6 (ciklohexán-etilacetát 4 :1, szilikagél-poligram-lemezen) [2-(4-Bifenilil)-etiltio]-ecetsav-metilészter, 40 olaj, Rf -érték: 0,5 (ciklohexán-etilacetát 4 :1, szilikagél-poligram-lemezen) [l-(4-Bifenilil)-etiltio]-ecetsav-metilészter, olaj, Rr érték: 0,6 (ciklohexán-etilacetát 4:1, szilikagél-poligram-lemezen) 45 [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etiltio]-ecetsav-metilészter, olaj, Rf -érték: 0,6 (ciklohexán-etilacetát 4 :1, szilikagél-poligram-lemezen) [2-(2'-Fluor-4-bifemlil)-propiltio]-ecetsav-metilészter, olaj, Rf -érték: 0,6 (ciklohexán-etilacetát 4:1, szilikagél-50 -poligram-lemezen) [4-(4-Bifenilil)-butiltio]-ecetsav-metilészter, olaj, Rr érték: 0,5 (ciklohexán-etilacetát 4:1, szilikagél-poligram-lemezen) [4-(2'-Fluor-4-bifenilil)-butiltio]-ecetsav-metilészter, 55 olaj, Rf -érték: 0,7 (ciklohexán-etilacetát 4:1, szilikagél-poligram-lemezen) [3-(4-Bifenilil)-butiltio]-ecetsav-metilészter, olaj, Rf-érték: 0,5 (ciklohexán-etilacetát 4:1, szilikagél-poligram-lemezen) 60 [3-(2'-Fluor-4-bifenilil)-butiltio]-ecetsav-metilészter, olaj, Rr érték: 0,5 (ciklohexán-etilacetát 4 :1, szilikagél-poligram-lemezen) [l-(2'-Fluor-bifenilil)-etiltio]-metiléter, olaj, Rf -érték: 0,4 (ciklohexán-toluol 9:1, szilikagél-65 -poligram-lemezen). 4
