170754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilil- származékok előállítására
3 170754 4 Azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállítása céljából, amelyek képletében m = 1, az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer egy ekvivalens mennyiségével végezzük, például hidrogénperoxiddal jégecetben 0—20 C°-on vagy acetonban 0—60 C°-on, persavval, így perhangyasavval jégecetben vagy trifluorecetsavban 0—50 C°-on, nátriummetaperjodáttal vizes metanolban vagy etanolban 15—25 C°-on, terc-butilhipokloriddal metanolban — (80—30) C°-on, jódbenzoldikloriddal vizes piridinben 0—5 C°-on, salétromsavval jégecetben 0—20 C°-on, krómsavval jégecetben vagy acetonban 0—20 C°-on és szulfurilkloriddal metilénkloridban —70 C°-on. Az így kapott tioéter-klór-komplexet célszerűen vizes etanollal hidrolizáljuk. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek az előállítása céljából, amelyek képletében m = 2, az oxidációt célszerűen az alkalmazott oxidálószer 1, illetve 2 ekvivalens mennyiségével végezzük, például hidrogénperoxiddal jégecetben 20—100 C°-on, vagy acetonban 0—60 C°-on, persavval, így perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluorecetsavban vagy kloroformban 0—50 C°-on, salétromsavval jégecetben 0—20 C°-on, krómsavval vagy káliumpermanganáttal jégecetben, víz—kénsav keverékében vagy acetonban 0—20 C°-on. Ha tehát valamely II általános képletű vegyületben m = 1, akkor a reakciót előnyösen 2 ekvivalens oxidálószerrel, és ha m = 2, akkor megfelelő módon 1 ekvivalens oxidálószerrel végezzük. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatomtól, metil-, hidroximetil- vagy karboxücsoporttól eltérő jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet — ahol R1; R 2 , A, n és m az I általános képlet szerinti jelentésűek — vagy ennek halogenidjét vagy anhidridjét egy IV általános képletű vegyülettel — ahol R5' adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos alkenilcsoport, 7—12 szénatornos aralkilesoport, adott esetben egy vagy két 1—3 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, fenil-, piridilmetil-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-oxido-tiomorfolinovagy 1,1-dioxido-tiomorfolin-csoport, és X hidroxilcsoport, klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonsav- vagy foszforsavrnaradék, diazocsoport vagy hidrogénatom is, ha R5' aminocsoportot jelent — reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, így éterben, kloroformban, benzolban, tetrahidrofuránban, dioxánban.dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, hexametil-foszforsavtriamidban, vagy az alkalmazott IV általános képletű vegyület feleslegében végezzük, adott esetben savaktiváló és/vagy vízelvonószer jelenlétében, és adott esetben bázis jelenlétében, célszerűen —20 és —150 C° közötti hőmérsékleten. Egy megfelelő karbinollal, például metanollal, etanollal, propanollal, izoamilalkohoilal, n-hexanoilal, 2-metoxi-etanollal.allilalkohollal, fenollal vagy benzilalkahollal a reakciót célszerűen sav, így kénsav, p-toluolszulfonsav vagy klócszuLfonsav, savaktiválószer, így foszfbroxiklorid, tionilkiorid vagy klórszulfonsav, vízelvonószer, így ciklohexilkarbodümid, karbonildiimidazol vagy 2,2--dimeioxipropán jelenlétében, vagy egy megfelelő klórhaagyasavészíerrel, adott esetben bázis, így káliumkarbomát vagy trietüarnin jelenlétébein, előnyösen 20— 100 C hőmérsékletem végezzük. Egy megfelelő szulfáttal, így dimetilszulfáttal, egy megfelelő foszfáttal, így trietilfoszfáttal, vagy egy megfelelő halogeniddel, így metiljodiddal, etiljodiddal vagy allilbromiddal a reakciót célszerűen dipoláris, aprotikus oldószerben, bázis, így káliumkarbonát, kalciumhidr-5 oxid vagy nátriumhidroxid jelenlétében, előnyösen 20—80 C° hőmérsékleten végezzük. A reakciót végezhetjük mint a fázisátmenetet katalizált kétfázisú reakciót, például kloroform-víz rendszerben, kvaterner ammóniumsók, így tetrabutilammőniumjodid jelen-10 létében. Egy megfelelő aminnal, így ammóniával, metilaminnal, dimetilaminnal, morfolinnal, piperidinnel, tiomorfolinnal vagy 1-oxido-tiomorfolinnal a reakciót célszerűen vízelvonószer, így ciklohexilkarbodümid vagy kar-15 bonildiimidazol jelenlétében, előnyösen oldószerben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 10—50 C° hőmérsékleten végezzük. c) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidroximetiléncsoport, R5 hidrogén-20 atom, n és m jelentése 1, úgy állítjuk elő, hogy egy V általános képletű aldehidet — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — bázis jelenlétében dimetilszulfoxiddal reagáltatunk. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, így di-25 metilszulfoxidban, bázis, így kálium-terc-butilát vagy nátriumhidrid jelenlétében, célszerűen 50—150 C° hőmérsékleten végezzük. d) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidroximetiléncsoportot jelent, úgy 30 állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2, R5, n és m a fenti jelentésűek — redukálunk. A redukciót előnyösen komplex fémhidriddel, így nátriumbórhidriddel, oldószerben, így vízben, metanol-35 ban vagy víz-metanol keverékében, célszerűen 0—25 C° hőmérsékleten végezzük. Az a), b), c) vagy d) eljárások szerint előállított I általános képletű vegyületek kívánt esetben a szokásos módszerekkel, például optikailag aktív hordozóanyagon 40 végzett kromatografálással, vagy optikailag aktív bázisokkal képezett sóik frakcionált kristályosításával optikailag aktív antipódjaikra szétválaszthatok, és/vagy azok az 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 észtercsoportot jelent, hidrolízissel a megfelelő 45 karbonsavakká alakíthatók. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 karboxilcsoportot jelent, kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatók. Ilyen bázisok például a nát-50 riuinhidroxid, káliumhidroxid vagy ciklohexilamin. A II—VI általános képletű kiindulási anyagok előállítását irodalmi eljárásokkal végezzük, ezeket az A—Q példák ismertetik. Amint azt a bevezetésben már említettük, az I általá-55 nos képletű vegyületek, ezek diasztereomerjei, optikailag aktív antipódjai és — ha R5 karboxilcsoportot jelent — szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett fiziológiásán elviselhető sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így elsősorban trombózis elleni hatással, 60 a koleszterin- és triglicerid-szintet csökkentő hatással és a vérzésidőt meghosszabbító hatással. Példaképpen az alábbi vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk: A = [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav-metil-65 észter, op.: 78—80 °C (I. izomer); 2
