170750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-acetil- aminosav-származékok előállítására
9 170750 10 1. 20 g a-angelika-laktont (Liebings Ann. 561, (1949), 215) és 21,7 g (L)-0-terc-butil-szerin-terc-butilesztert (Liebings Ann. 670, [1963], 127) 100 ml metanolban oldunk és a reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert és az «-angelika-lakton feleslegét vákuumban lepárolva 31,5 g L-N-(4--oxipentanoil)-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert kapunk nyerstermék alakjában. 2. 3,2 g (L)-N-(4-oxopentanoil>0-terc-butil-szerin-terc-butilészter és 2,8 g 4-klór-N-(4-metoxifenil)-bénzhidrazidot (J. Org. Chem. 32, [1967], 3693) 50 ml izoamilalkoholban 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformmal felvesszük, a kloroformos bázist mossuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 5,8 g (L)-N-[4-(4-klór-N-(4--metoxi-fenil)-benzhidrazono-pentanoil]-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert kapunk. 3. 580 mg (L>N-[4-klór-N-(4-metoxi-fenil)-benzhidrazono-pentanoil]-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert 140 mg vízmentes cinkkloriddal jól összekeverünk és a keveréket 90 percen keresztül 125 °C-ra melegítjük. Az olvadékot hagyjuk kihűlni, vízzel elbontjuk, diklórmetánnal extraháljuk, a diklórmetános fázist mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A kapott nyersterméket metanolból átkristályosítva 1,9 g (L)-N-[l-(4--klórbenzoil)-5-rnetoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 175—177 °C. 4. 200 mg (L>N-[l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil)-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert 1 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot 4 ml jégecettel és 0,4 ml 70%-os perklórsavval elegyítjük, majd 5 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciókeveréket jeges vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos bázist mossuk, szárítjuk és vákuumban erősen bepároljuk. A kikristályosodott anyagot leszívatjuk, kloroformmal mossuk és szárítjuk. 120 mg (L)-N-[l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetirj-szerint kapunk, melynek olvadáspontja 190. °C. 10. példa (L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin a) 4,2 g (L)-(5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil)-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert 20 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —77 °C-ra hűtjük és összekeverjük 6 ml éteres metillítium-oldattal. A reakciókeveréket 5 percig keverjük, 2,1 g 4-klór-benzoil-klorid 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített és —50 °C-ra hűtött oldatával elegyítjük, majd 1 órán keresztül —77 °C-on keverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 450 ml vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, majd a metilénkloridos bázist vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol és diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. 4 g, 175—177 °C olvadáspontú (L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-0-terc-butilésztert kapunk. b) 0,98 g (L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3--indolil-acetil]-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert 9 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot 9 ml 63%-os hidrogénbromiddal elegyítjük és a reakciókeveréket 10 percig keverjük. Ezt követően az alsó fázist elkülönítjük, 45 ml jeges vízbe csepegtetjük, a kivált kristályokat leszívatjuk, majd vizes metanolból átkristályosítjuk. 0,51 g (L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerint kapunk, melynek olvadáspontja 190— 191 °C. 11. példa 1,33 g (L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3--indolü-acetirj-szerint 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót —10 °C-ra hűtjük és cseppenként 3 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vákuumban bepároljuk, a maradékot éter és toluol elegyével mossuk, majd szárítjuk, 1,28 g (L>N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin-nátriumsót kapunk, mely 135 °C-on bomlik. 12. példa 1,33 g (L>N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3--indolil-acetilj-szerint dimetilformamidban oldunk, az oldatot 300 mg réz (Il)-acetát-hidrát 30 ml dimetilformamiddal készített oldatával elegyítjük és 15 órán keresztül —5 °C-on tartjuk. A keveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk. 1,39 g (L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin-rézsót kapunk hidrát alakjában, melynek olvadáspontja 191— 192 °C. . 13. példa A12. példában ismertetettekkel analóg módon, de kalciumacetát alkalmazásával 1,33 g szabad vegyületből 1,35 g (L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin-kalciumsót kapunk hidrát alakjában, mely 174 °C-on bomlik. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű indolil-acetil-aminosav-származékok — ahol Rí —OH, —NH2 , —NHR' 4 , vagy —OR' 4 csoportot jelent, mely utóbbiakban R'4 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent —, valamint az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek fiziológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az l-(4-klór-benzoil>5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav II általános képletű aktív származékát — ahol Y karboxilcsoportot aktiváló szubsztituenst, előnyösen izobutiloxi-karbonil-csoportot jelent — egy III általános képletű szerinszármazékkal — ahol Rj, R2 és R 3 jelentése a fenti, — vagy az Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó III általános képletű vegyület egy sójával reagáltatjuk, vagy b) egy IV általános képletű indolil-acetil-aminosavszármazékot — ahol R, és R3 jelentése a fenti, R 4 hid-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
