170750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil-acetil- aminosav-származékok előállítására

7 170750 8 szült oldatát — melyhez még 15 ml vizet és 0,35 g trietil-amint is hozzáadtunk — csepegtetjük az oldathoz és 30 percig tovább keverjük, majd éjszakán át —15 °C-on állni hagyjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot kloroformmal felvesszük és kétszer 2N sósavoldattal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A kloroform lepárlása után az anyag kristályosodni kezd; a kristályokat leszívatjuk és kloroformmal átmossuk. Kitermelés: 0,65 g (50%). Olvadáspont: 190 °C. [«]§>=—5,2° (c =0,5; dimetil-formamid). 2. példa 15 (D,L>N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-0-metil-szerin Az 1. példa leírása szerint (D,L)-0-metil-szermből kiindulva állítjuk elő. 20 Kitermelés: 55%. Olvadáspont: 192 °C (metanol). 3. példa (D,L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-rnetoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin-metil-észter Az 1. példa leírása szerint (D,L)-szerin-metil-észterből kiindulva állítjuk elő. (A szerin-észter dimetil-formamidos oldatát trietil-amin és víz hozzáadása nélkül állítjuk elő). Kitermelés: 65%. Olvadáspont: 120 °C (metanol). 4. példa (D,L)-N-[l-(4-klór-benzoif)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin-metil-amid Az 1. példa leírása szerint (D,L)-szerin-metil-amidból kiindulva állítjuk elő. (A szerin-metil-amid dimetil-formamidos oldatát trietil-amin és víz hozzáadása nélkül készítjük el). Kitermelés: 60%. Olvadáspont: 222 °C (tetrahidrofurán). 5. példa 50 (D,L)-N-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-treonin 55 Az 1. példa leírása szerint D,L-treoninból állítjuk elő. Kitermelés: 50%. Olvadáspont: 197 °C (kloroform/metanol). 60 6. példa (D)-N-{l-(4-klór-benzoil>5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetiLJ-szerin 65 Az 1. példa szerint D-szerinből kiindulva állítjuk elő. Kitermelés: 55%. Olvadáspont: 187 °C (kloroform). [afo = +6° (0,5%; dimetil-formamid). (D,L>N-[l-(4-klór-benzoil>5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin Az 1. példa szerint D,L-szerinből állítjuk elő. Kitermelés: 63%. Olvadáspont: 177 °C (kloroform). 8. példa (L>N-[l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin 1. 20 g a-angelika-laktont (Liebings Ann. 561, (1949), 215) és 21,7 g (L)-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert (Liebings Ann 670, (1963), 127) 100 ml metanolban oldunk és a reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert és az a-angelika-lakton feleslegét vákuumban lepárolva 31,5 g L-N-(4-oxipentanoil)-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert kapunk nyerstermék alakjában. 2. 3,15 g (L)-N-(4-oxopentanoii)-0-terc-butil-szerin-terc-butilészter, 1,75 g 4-metoxifenil-hidrazinhidroklorid, 25 ml terc-butanol és 1,5 ml víz keverékét 1 órán keresztül 100 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet kihűlni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot diklórmetánban felvesszük, a szerves bázist mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,3 g (L)-N-(5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil)-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert kapunk nyerstermék alakjában. 3. 0,24 g nátriumhidrid (43%-os) 10 ml dimetilformamidban levő szuszpenziójához hűtés közben 1,67 g (L)-N-(5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil)-0-terc-butil-szerin-terc-butilészter nyerstermék 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk és a reakciókeveréket 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután a reakcióoldatot 1,6 ml 4-klórbenzoilkloriddal elegyítjük és 2 órán keresztül 90 °C-ra melegítjük. A keveréket hagyjuk kihűlni, jegesvízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos bázist mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk és metanolból átkristályosítjuk. 1,2 g (L)-N-[l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 177 °C. 4. 200 mg (L)-[l-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-0-terc-butil-szerin-terc-butilésztert 1 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot 4 ml jégecettel és 0,4 ml 70% perklórsavval elegyítjük és 5 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keveréket jeges vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos bázist mossuk, szárítjuk, majd vákuumban erősen bepároljuk. A kikristályosodott adagot leszívatjuk, kloroformmal mossuk és szárítjuk. 120 mg (L)-N-[l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerint kapunk, melynek olvadáspontja 190 °C. 9. példa (L)-N-[l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetil]-szerin 5 10 25 30 45 50 7. példa 4