170739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 16-(5- spiro- 1',3- dioxanil) szteroidok előállítására
3 170739 4 J. C. leírása szerint történt [J. Chem. Soc. 1948 (1936)]. A 16-hidroximetilén-androszt-4-én-3,17-diont a 3,080.389 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A 16-hidroximetilén-androszt-4-én-3,17-dion-3-enoletiléter előállítása A. Serini és H. Köster által leírt androszt-4-én-3,17-dion-3--enoletiléterből [Ber. 71.1766. (1938)] történhet a 7. példában ismertetett módszer szerint. Ismeretes, hogy szteroidvegyületek spiro-dioxanil-származékainak előállításával Manson és munkatársai foglalkoztak [J. Org. Chem. 32, 3434 (1967)]. A szerzők azonban csak az androsztán és pregnánvázas vegyületekhez 2-es helyzetben kapcsolódó-5'-spiro-l',3'-dioxanil-4'-hidroxi- és -4'-acetoxi-származékok előállítását írták le. Találmányunk értelmében az (I) általános képletű új 16-[5'-spiro-l',3'-dioxanil]-sztereoidokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű szteroidvegyületet formaldehiddel reagáltatunk, célszerűen valamilyen oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében. Formaldehid használható gáz, vizes gőzei, híg vagy tömény vizes oldatai formájában. Az alkalmazott formaldehidmennyisége tetszőleges lehet. Kedvező kitermelést azonban csak akkor kapunk, ha a sztöchiometrikus mennyiségnél több formaldehiddel végezzük a reakciót. Előnyösen a sztöchiometrikus mennyiség többszörösét használjuk. Oldószerként semleges kémhatású, a reakciókomponensekkel nem reagáló poláros szerves oldószereket alkalmazhatunk. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a formaldehidet valamely fenti oldószer és víz elegyének jelenlétében reagáltatjuk. A reakció szempontjából nem szükséges, hogy a kiindulási vegyületek és végtermékek az alkalmazott szerves oldószerben vagy vizes elegyükben oldódjanak. Semleges kémhatású poláros, szerves oldószerként alkalmazhatunk vízzel korlátlanul vagy korlátoltan elegyedő oldószereket, előnyösen 1—5 szénatomszámú első-, másod- vagy harmadrendű alkoholokat, vagy az alkoholokkal azonos számú szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú egyszerű vagy vegyes ketonokat. így például a reakció végrehajtható metanol, etanol, propanolok, butanolok, amilalkoholok, metil-etil-keton, metil-butilketonok, aceton oldószerek bármelyikének vizes elegye jelenlétében. A víz mennyiségét célszerűen úgy választjuk meg, hogy az egyensúlyi reakció a termékképződés irányába tolódjon el. Az eljárás egy igen előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű szteroidot és valamely fenti oldószert tartalmazó rendszerhez a formaldehidet és vizet egy lépésben vizes formaldehid-oldat formájában adagoljuk. Az eljárás foganatosításánál tekintettel kell lenni arra, hogy a reakció során keletkező (I) általános képletű 16-[5'-spiro-l',3'-dioxanil>szteroidok 50—60 C° feletti hőmérsékleten vizes oldószeres elegyeikben gyorsan bomlanak. 5 C° alatti hőmérsékleten viszont a reakciósebesség nagyságrendi csökkenésével kell számolni. A reakciót 5—40 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 15—25 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az (I) általános képletű 16-[5'-spiro-l',3'-dioxanil]-szteroidok közül a 4'-aciloxi-származékokat a 16-[5'-spiro-l,3'-dioxanil-4'-hidroxi]-szteroidok acilezésével állíthatjuk elő. Acilezőszerként 1—4 szénatomszámú alkánkarbonsavak kloridjait vagy anhidridjeit alkalmazhatjuk. Az acilezést célszerűen szobahőmérsékleten valamilyen szerves bázis, például piridin jelenlétében vé• gezzük. Semleges kémhatású oldószer alkalmazása ese-5 tén célszerű valamilyen hatékony szerves vagy szervetlen savmegkötőszer jelenlétéről gondoskodni. Amennyiben olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben R2 hidrogénatomot jelent, akkor az (I) általános képletű vegyületek 3,4'-diacil-származé-10 kához jutunk. A (II) általános képletű sztereoidok 3-as helyzetű szubsztituenseinek alkalmas megválasztása esetén lehetőség van arra, hogy adott esetben az (I) általános képletű 16-[5'-spiro-l',3'-dioxanil]-szteroidban Rj és R2 15 egymástól eltérő acilcsoportot jelenthessen. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. A példákban megadott olvadáspontokat Kofler-olvadáspontmérő készülékkel mértük. Az Rf érté-20 kek vékonyrétegkromatográfiás mérésekre vonatkoznak, ahol a réteg 0,25 mm vastagságú Merck G-minőségű kovasavgél. A futtatóelegyet esetenként az Rf értékek után zárójelben feltüntettük. A kromatogramok kiértékelésére a futtatott lemezeket 15 percre 100—120 C°-os 25 szárítószekrénybe helyeztük, majd 50%-os vizes foszforsavoldattal permeteztük. Az Rf értékeket 365 m \L hosszúságú ultraibolya fényben határoztuk meg. Az optikai forgatóképességet egy Pepol 60-as típusú Bellingham és Stanley-spektropolariméteren mértük. 1. példa 35 15,9 g (0,05 mól) 16-hidroximetilén-5d-androsztán-3ß-ol-17-ont 200 ml acetonban szuszpendálunk, majd 30 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá és a rendszert 1 órán át keverjük. Eközben a reakcióelegy kitisztul, majd kristályos csapadék válik ki. A kivált 40 csapadékot leszűrjük, a szüredeket ionszegény vízzel formaldehidmentesre mossuk, majd szobahőmérsékleten vákuumexszikkátorban szárítjuk. 18 g 16-[5'-spiro-4'-hidroxi-r,3'-dioxanil]-5a-androsztán-3(3-ol-17-ont kapunk. 45 Kitermelés: 93% Op.: 126—128 C° Analízis: C22 H 34 0 5 (378,512) számított: C 69,81%; H 9,05%; talált: C 69,95%; H 8,80%. 50 [a]^ = + 80° (c = 0,5, kloroform, 5 cm-es küvetta). Rf : 0,40 (10% metanolos benzol), 0,85 (10% jégecetes kloroform). 55 2. példa 15,8 g (0,05 mól) 16-hidroximetilén-androszt-5-én-3ß-ol-17-ont 250 ml metil-etil-keton-ban szuszpendálunk, majd 30 ml 40%-os vizes formaldehid-oldatot 60 adunk hozzá és egy órán át keverjük. Közben a csapadékos reakcióelegy kitisztul, majd lassan kristályos csapadék válik ki újra. A kristálykiválást 24 órás 0 C°-on való állással tesszük teljessé. A kristályos csapadékot szűrjük és ionszegény vízzel formaldehidmentesre mos-65 suk, majd szobahőmérsékleten vákuumexszikkátorban 2
