170715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-oxo-2,2-dimetil-6-amino-penám-3-karbonsav szililészterek előállítására

3 170715 4 zol, széntetraklorid és különösen a benzilcianid és a halogénalkánok, például 1,2-diklóretán, 1,1-diklóretán, 1-bróm-l-klóretán, 1,2,3-triklórpropán és kloroform. A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy reakcióközegként a nitrogéntartalmú szerves bázist, például a piridint használjuk. A szerves bázis és az oldószer kedvező kombinációja a-pikolin vagy 2,5-dimetilpiridin használata benzilcianiddal vagy az említett halogénalkánok egyikével, például 1,2-diklóretánnal, 1-bróm-l-klóretánnal vagy kloroformmal. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 6-aminopenicillánsav-származékot ismert módon oxidálószerrel reagáltatjuk. A 6-aminopenicillánsavszármazékot tehát reakcióképes oxigént szolgáltató vegyülettel, például nátriumperjodáttal, valamely persavval, hidrogénperoxiddal vagy jodozó-benzollal reagáltatjuk olyan mennyiségben, amely elegendő a tiazolidingyűrű kénatomját —SO-csoporttá oxidálni. A vegyület szabad bázis vagy sója lehet, és alkalmasan iners oldószerben oldjuk. A kapott szulfoxidot a reakciókeverékből ismert módon könnyen elválaszthatjuk. Előnyös módszer aminopenicillánsav-szulfoxid-származékból kiindulni, amelyet fermentációval előállított penicillinből kaphatunk, például benzilpenicillinből vagy fenoximetilpenicillinből. Az I általános képletű új szubsztituált l-oxo-2,2-dimetil-6-amino-penám-3-karbonsav-szililésztereket kiindulási anyagként használhatjuk 7-aminodezacetoxi-cefaloszporánsav-származékok új előállítási eljárásában, amelyet a 166.587 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetünk. Az eljárás szerint az I általános képletű 6-aminopenicillánsav-szulfoxid-szililésztert vízmentes körülmények között legalább egy nitrogéntartalmú szerves bázis jelenlétében szilícium-halogén-kötést tartalmazó szilíciumvegyülettel melegítjük, és legalább 5 mól bázist alkalmazunk 1 mól penicillánsav-szulfoxidra, és előnyösen iners szerves közegben dolgozhatunk. Nitrogéntartalmú bázisként, szilíciumhalogén-vegyületként és szerves oldószerként a fent említett vegyületeket használhatjuk. Az eljárással kapott 7-aminodezacetoxicefaloszporánsav-származékok némelyikének hasznos antibiotíkus hatása van, és ezért fontos gyógyszerként használhatók. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A kitermelés gyakorlatilag kvantitatív. A PMR proton-mágneses-rezonancia spektrumot jelent. 1. példa 6-Fenilacetilamino-penicillánsav-szulfoxid-trimetilszililészter 2,5 g (7,15 mmól) benzilpenicillin-szulfoxid 30 ml vízmentes tetraklórmetánnal készült szuszpenziójához gyorsan hozzáadjuk 1 ml (7,2 mmól) trietilamin 10 ml széntetrakloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 1 ml (7,9 mmól) trimetilklórszilán 10 ml tetraklórmetánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten való 90 perces keverés után a reakciókeveréket körülbelül 20 ml-re bepároljuk, és szűrjük. A trietilamin-hidrokloridot tartalmazó csapadékot 3 ízben vízmentes tetraklórmetánnal mossuk. Az egyesített és szűrt tetraklórmetános oldatoknak meghatároztuk a PMR spektrumát. A spektrumanalízis eredményei a következők: 5 PMR (tetraklórmetánban, az értékek ppm-ben): 8: 0,32 (s, 9); 1,13 (s,3); 1,63 (s, 3); 3,53 (s, 2); 4,54 (s, 1); 4,95 (d, 1, J=5 Hz); 5,90 (q, 1, J = 5 Hz és 11 Hz); 7,27 (d, 1, J = ll Hz); 7,30 (s,5). Belső standardként tetrametilszilánt használtunk. 10 A szüredéket teljesen bepárolva a cím szerinti vegyületet amorf alakban kaptuk. 15 2. példa Fenoximetilpenicillin-szulfoxid-dimetilklórszililészter és -dimetilszililészter 20 2,6 g (0,0072 mól) fenoximetilpenicillin-szulfoxidot, 1,75 ml (0,014 mól) dimetildiklórszilánt és 17,2 ml (0,17 mól) a-pikolint feloldunk 35gml 1,2-diklóretánban, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A fenoximetilpenicillin-szulfoxid-dimetilklórszililészter és a di-25 -(fenoximetilpenicillinszulfoxid)-dimetilszililészter in situ keletkezik. A keverék mindkét összetevőjének PMR spektruma a következő: Fenoximetilpenicillin-szulfoxid-dimetilklórszililészter: 30 8: 0,59 (s, 6); 1,30 (s, 3); 1,73 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,76 (s, 1); 5,28 (d, 1, J =4,5 Hz); 6,15 (q, 1, J = 11 és 4,5 Hz); 6,80—7,90 (m, 5); 8,30 (d, 1, J = 11 Hz). Di-(fenoximetilpenicillin-szulfoxid)-dimetilszililészter: 8: 0,39 (s, 6); 1,30 (s, 3); 1,73 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,76 35 (s, 1); 5,28 (d, 1, J =4,5 Hz); 6,15 (q, 1, J = 11 és 4,5 Hz); 6,80—7,90 (m, 5); 8,30 (d, 1, J = 11 Hz). Belső standardként tetrametilszilánt használtunk. 40 3. példa 6-(a-Benziloxikarbamoilfenilacetamido)-penicillánsav-szulfoxid-dimetilklórszilil-észter és -dimetil-45 szilildiészter 2,6 g (0,0072 mól) 6-(a-benziloxikarbamoilfenilacetamido)-penicillánsav-szulfoxidot, 1,75 ml (0,014 mól) dimetildiklórszilánt és 17,2 ml (0,17 mól) a-pikolint fel-50 oldunk 35 ml 1,2-diklóretánban, és a keveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kapott 6-(a-benziloxikarbamoil-fenilacetamido)-penicillin-szulfoxid-dimetilklórsziliészter (monoészter) és di-[6-(oc-benziloxikarbamoil-fenilacetamido)-penicillin-szulfoxid]-dimetil-55 szililészter (diészter) PMR spektruma a következő: Monoészter: 8: 0,56 (s, 6); 1,23 (s, 3); 1,68 (s, 3); 4,52 (s, 1); 5,07 (d, 1, J = 4,5 Hz); 5,11 (s, 2); 5,46 (d, 1, J =6 Hz); 6,00 (q, 1, J = 10 és 4,5 Hz); kb. 7,50 (m, 5); 8,15 (d, 1, J = 10Hz). 60 Diészter: 8:0,35 (s, 6); 1,23 (s, 3); 1,68 (s, 3); 4,52 (s, 1); 5,07 (d, 1, J=4,5 Hz); 5,11 (s, 2); 5,46 (d, 1, J =6 Hz); 6,00 (q, 1, J = 10 és 4,5 Hz); kb. 7,50 (m, 5); 8,15 (d, 1, J = 10Hz). Belső referencia-anyagként tetrametilszilánt használ-65 tunk. 2