170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
25 170700 26 lassan kikristályosodik. A szilárd anyagot ciklohexánnal összekeverjük, és szűrjük. 17 g (74%) 0-etil-0-(4--metilbenzil)-foszforamidátot kapunk. Olvadáspontja 42,4—48°. Tisztasága ± 90%. A kapott vegyületet ismert módon a megfelelő izocianáttá alakítjuk, és 40 ml metilénklóriddal készült oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 13 ml BSA-val szililezett és 40 ml metilénkloridban oldott 25 mmól amoxicillinhez. Ezután 2,5 óra hosszat keverjük, és a reakciókeveréket ismert módon feldolgozva a kívánt vegyületet kapjuk. Etilacetáttal 5,4 pH-értéken extrahálva, majd etilhexánsav-nátriumsó hozzáadása után a cím szerinti vegyületet kapjuk 40%-os kitermeléssel (amoxicillinre számítva). PMR spektruma (d6 -DMSO/DCOOD, 60 Mz, 8-értékek ppm-ben, TMS): 1,22 (felhasadás) 1,43 és 1,57 (9H), 2,27 (s, 3H), 3,7—4,3 (multiple«, 3 H), 4,98 (d, 2H), 5,2—5,6 (multiple«, 3 H), 6,73 (d, 2H), 7,18 (széles s, 6 H). Infravörös spektruma (KBr, cm-'): 3300, 1770, 1670, 1610, 1510, 1240, 1040, 930, 850 és 810. 14. példa D-6-{a-[3-(Etoxi-/4-metoxi-fenoxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonámido}-penicillánsav-nátriumsó A közbülső 0-(etil)-0-(4-metoxifenil)-foszforamidátot (I) úgy állítjuk elő, hogy* 12,4 g (0,1 mól) p-metoxifenol, 17 ml TEA és 70 ml toluol keverékét 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 18 g (0,11 mól) etildiklórfoszfát 100 ml toluollal készült oldatához. Ezután 4 óra hosszat 5°-on keverjük, és a csapadékot kiszűrjük. A szüredékbe — 10°-on ammóniát vezetünk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük és kloroformmal keverjük. Az egyesített szüredékeket bepároljuk, és a kapott maradékot benzol-hexán elegyből átkristályosítva az 1 közbülső terméket kapjuk 80%-os kitermeléssel. Olvadáspontja 79°. 50 mmól I közbülső terméket ismert módon a megfelelő izocianáttá alakítunk, és ennek 40 ml metilénkloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük előzőleg 20 ml BSA-val szililezett 40 mmól amoxicillin 60 ml metilénkloriddal készült oldatához. 1,5 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeverékből a kívánt terméket ismert módon elválasztjuk. Etilacetáttal 5,4 pH-értéken extrahálva, majd etilhexánsav-nátriumsó hozzáadásával a cím szerinti vegyületet 40%-os kitermeléssel kapjuk (amoxicillinre számítva). PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, 8-értékek ppmben, TMS): 1,0—1,7 (multiple«, 9 H), 3,3—4,4 (multiple«, 7 H), 5,1—5,7 (multiple«, 3 H), 6,5—7,4 (multiple«, 9 H), 7,77 (széles d, 1 H), 8,95 (széles d, 1 H). Infravörös spektruma (KBr, cm'1 ): 3300, 3020, 1780, 1680, 1620, 1520, 1270, 1220, 1040, 970 és 850. 15. péld D-6-{a-[3-(Etoxi-/4-nitrobenziloxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsó 15,3 g (0,1 mól) p-nitrobenzilalkohol, 17 ml TEA és 70 ml toluol keverékét —10 és 0° között hozzácsepegtetjük 18 g (0,11 mól) etildiklórfoszfát 100 ml toluollal készült oldatához. Ezután 4 óra hosszat 5°-on keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük. A szüredékbe —10 és 0 °C között telítésig ammóniagázt vezetünk. A kivált csapadékot kiszűrjük, kloroformmal összekeverjük és ismét szűrjük. Az egyesített szüredéket bepároljuk, majd 5 a maradékot 10 percig 250 ml dietiléterrel visszafolyatás közben forraljuk, a forró oldatot dekantáljuk, és az éteres oldathoz 250 ml ciklohexánt adunk. A termék rövidesen kikristályosodik. A dekantálás után kapott csapadékot a fentiekkel azonos módon kezelve további 10 terméket kapunk. Kitermelés 12,3 g (47%) O-etil-O-(4-nitrobenzil)-foszforamidát. Olvadáspontja 72—73°. 47 mmól fenti terméket ismert módon a megfelelő izocianáttá alakítunk, és ennek 40 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 15 előzőleg 18,8 ml BSA-val szililezett 37,5 mmól amoxicillin 55 ml metilénkloriddal készült oldatához. A kapott reakcióterméket szokásos módon feldolgozva,5,6 pH-értéken etilacetáttal extrahálva, a kivonatokat bepárolva, majd vízben feloldva és nátriumhidrogénkar-20 bonát hozzáadásával a kívánt nátriumsót kapjuk. Kitermelés 45% (amoxicillinre számítva). PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, S-értékek ppm-ben, TMS): 1,20 (t), 1,42 és 1,52 (9 H), 3,7—4,3 (multiple«, 4 H), 4,9—5,6 (multiple«, 5 H), 6,67 (d), 7,20 (d), 7,64 (további fel-25 hasított d) és 8,22 (további felhasított d) (10 H), 8,86 (széles d, 1 H). Infravörös spektruma (KBr, cm'1 ): 3300, 1770, 1670, 1520, 1460, 1400, 1350, 1260, 1040, 930, 870, 850 és 750. 16. példa D-6-{a-[3-(Benziloxi-/etoxi/-foszfinil)-ureido]-p-hid-35 roxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-prokainsó 387 mg (1,64 mmól) 20 ml butilacetáttal készült oldatát hozzácsepegtetjük 500 mg (0,82 mmól) D-6-{a-[3--(benziloxi-/etoxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav 150 ml butilacetát-etilacetát-40 víz eleggyel készült oldatához (1:1 arányú butilacetát-etilacetát és telített oldathoz szükséges víz). Ezután 1 óra hosszat keverjük, majd a felső réteget az olajról leöntjük. Az olajat 35 ml 1:1 arányú butanol-víz elegyben feloldjuk, és ezt fagyasztva szárítva a cím 45 szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 548 g (80%). PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, S-értékek ppmben, TMS): 0,9—1,6 (multiple«, 15 H), 2,6—3,2 (multiple«, 6 H), 3,7—4,5 (multiple«, 5 H), 4,99 (d, 2 H), 5,2—5,6 (multiple«, 3 H), 6,4—7,7 (multiple«, 18 H), 50 kb. 8,4 (széles s, 1 H), 9,02 (széles d, 1 H). Infravörös spektruma (KBr, cm-1 ): 3300, 3200, 1780, 1700 (széles), 1610, 1530, 1470, 1410, 1330, 1290, 1190, 1130, 1040, 940, 865, 790, 760 és 7,20. 55 17. példa D-6-{a-[3-(Etoxi-/2,2,2-trifluor-etoxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátri-60 umsó 10 g (0,1 mól) 2,2,2-trifiuoretanol, 17 ml TEA és 70 ml toluol keverékét — 10°-on hozzácsepegtetjük 18 g (0,11 mól) etildiklórfoszfát 100 ml toluollal készült oldatához. A reakciókeveréket 4,5 óra hosszat 5°-on keverjük, majd 65 éjszakán át — 15°-ön tartjuk. Ezután a reakciókeverék-13
