170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
27 170700 28 be —10 és 0° között ammóniagázt vezetünk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és a szüredéket bepároljuk. 0-etil-0-(2,2,2-trifluoretil)-foszforamidátot kapunk 94% kitermeléssel. 94 mmól fenti közbülső terméket ismert módon izocianattá alakítunk, majd ennek 50 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük előzőleg 28,8 ml BSA-val szililezett 60 mmól amoxicillin 250 ml metilénkloriddal készült oldatához. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szokásos módon feldolgozva a kívánt penicillint kapjuk. Ezt 5,5 pH-értéken 95: 5 arányú etilacetát-butanol eleggyel és etilacetáttal extrahálva, majd a kivonathoz etilhexánsav-nátriumsót adva a cím szerinti terméket kapjuk. Kitermelés 68%. (Amoxicillinre számítva). PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, 8-értékek ppmben, TMS): 1,0—1,7 (multiple«, 9H), 3,6—4,9 (multiplen, 5 H), 5,2—5,6 (multiple«, 3 H), 6,65 (d), 7,14 (d) és 7,82 (széles d) (7 H), 8,90 (széles, d, 1 H). Infravörös spektruma (KBr, cm^1 ): 3350, 1780, 1680, 1620, 1525, 1280, 1190, 1115, 1050, 980, 940 és 860. 18. példa D-6-{a-[3-(Etoxi-/4-nitrofenoxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsó 13,9 g (0,1 mól) p-nitrofenol, 17 ml TEA és 70 ml toluol keverékét —10 és 0° között hozzácsepegtetjük 18 g (0,11 mól) etildiklórfoszfát 100 ml toluollal készült oldatához. A reakciókeveréket 4,5 óra hosszat 0°-on keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szüredékbe —10 és 0° között ammóniát vezetünk, és a kivált csapadékot 30 percig 300 ml kloroformmal keverjük. A szüredéket szűrve és bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet benzol és hexán elegyéből átkristályosítva 14 g (57%) 0-etil-0-(4-nitrofenil)-foszforamidátot kapunk. Olvadáspontja 90—94°. 28 mmól fenti terméket foszgénnel és piridinnel ismert módon izocianattá alakítunk. Az izocianát 30 ml metilénkloriddal készült oldatát jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük előzőleg 12 ml BSA-val szililezett 9,1 g (25 mmól) amoxicillin 25 ml metilénkloriddal készült oldatához. A reakciókeveréket ismert módon feldolgozva a kívánt penicillint kapjuk. Ezt 4,9 pH-értéken etilacetáttal extrahálva, majd etilhexánsav-nátriumsó hozzáadásával 62%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk. PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, 8-értékek ppmben, TMC): 1,25 (t), 1,42 és 1,53 (9 H), 3,8—4,4 (multiple«, 4 H), 5,2—5,6 (multiple«, 3 H), 6,70 (d, 2 H), 7,0—7,6 (multiple«, 5 H), 8,0 (széles s, 1 H), 8,29 (d, 2 H), 8,85 (széles d, 1 H). Infravörös spektruma (KBr, cm"1 ): 3350, 1775, 1685, 1615, 1595, 1520, 1360, 1240, 1045, 955, 875 és 770. 19. példa D-6-{a-[3-(Benziloxi-/etoxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-pivaloiloxi-metilészter 3,1 g (5 mmól) D-6-{a-[3-(benziloxi-/etoxi/-fosznnil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsó, 1 g (7 mmól) klórmetüpivalát és 25 ml dimetilacetamid keverékét szobahőmérsékleten 74 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréshez 250 ml etilacetátot adunk, majd 3 ízben 25 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 2 ízben 25 ml n só-5 savval és végül 3 ízben 25 ml vízzel mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 3 g olajat kapunk, amelyet 3 ml acetonban feloldunk, és 200 ml petroléter hozzáadásával a terméket leválasztjuk, szűrjük és petroléterrel mossuk. Kitermelés 66%. Ol-10 vadáspontja bomlás közben 137°. PMR spektruma (d6 -DMSO, 60 Mz, 8-értékek ppmben, TMS): 1,02—1,62 (18 H), 3,34 (s, 1 H), 4,02 (multiple«, 2 H), 4,37 (s, 1 H), 5,01 (d, 2 H), 5,35—5,92 (multiple«, 5 H), 6,70 (d), 7,20 (d) és 7,35 (s) (9 H), 8,37 15 (széles d, 1 H), 9,20 (d, 1 H), 9,45 (s, 1 H). Infravörös spektruma (KBr, cm"1 ): 3350, 1795, 1760, 1520, 1670, 1460, 1220, 1120, 1040 és 990. 20 20. példa D-6-(—)-{a-[3-(Etoxi-/hidroxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-pivaloiloxi-metilészter-nátriumsó 25 1 g (1,86 mmól) D-6-(—)-{a-[3-(etoxi-/hidroxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsó, 1 g (7 mmól) pivaloiloximetilklorid és 15 mí N,N-dimetilacetamid keverékét 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük.» Ezután a reakciókeve-30 rékhez 75 ml etilacetátot adunk, és 7,5 pH-értéken 2 ízben 40 ml jeges vízzel extraháljuk (a pH-értéket nátriumkarbonáttal biztosítjuk). Az egyesített vizes rétegeket 2 ízben gyorsan 75 ml jéghideg etilacetáttal 2,5 pH-értéken extraháljuk, majd a kivonatot vákuumban be-35 pároljuk. A maradékot nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 7,0 pH-értéken vízben oldjuk. A kapott oldatot fagyasztva szárítva 680 mg (56%, tisztasága 70%) cím szerinti vegyületet kapunk. 40 PMR spektruma (d6 -DMSO/DCOOD, 60 Mz, 8-értékek ppm-ben, TMS): 1,15 (t), 1,18 (s), 1,41 (s) és 1,59 (s) (18 H), kb. 3,8 (multiple«, 2 H), 3,92 (s, 1 H), 5,3—6,1 (multiple«, 5 H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d , 2 H). Infravörös spektruma (KBr, cnr"1): 3350, 2550, 1760, 45 1660, 1620, kb. 1350 (széles), 1240, 1000, 850 és 720. 21. példa 50 D-6-(—)- {a-[3-(Etoxi-/hidroxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-pivalioltiometilészter-nátriumsó Készül a 20. példában leírt módon 1 g D-6-(—)-{a-[3--(etoxi-/hidroxi/-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-kar-55 bonamido}-penicillánsav-nátriumsóból, 1 g pivaloiltiometilkloridból és 15 ml N,N-dimetilacetamidból kiindulva. PMR spektruma (d6 -DMSO/DCOOD, 60 Mz, 8-érté-60 kek ppm-ben, TMS): 1,17 (s), 1,4 (s), 1,55 (s) és 1,0—1,5 (multiple«) (18 H), 3,20 (multiple« 2 H), 4,37 (s, 1 H), 5,3—6,1 (multiple«, 5 H), 6,75 (d, 2 H), 7,25 (d, 2 H). Infravörös spektruma (KBr, cm"1 ): 3350, 2950, 1790, 65 1660, 1620, 1530, 1390 (széles), 1050, 975, 840, 720. 14
