170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
170698 19 20 -HCl-tól. Infravörös spektrum (KBr): ±3420, ±3200, 1780,1690, ±1595, ± 1550, 1030 cm"1 . Protonrezonancia-spektrum d6 -DMSO és kevés CF 3 — COOD keverékében (60 Mc, S-értékek ppm-ben): 2,05 (sz, 3H), 3,4—4,25 (AB-k, J «17 c/s, 2H), 4,8 (d, J%4,5 c/s, 1H), 5,2 (széles szingulett, 1H), ±5,8 (kvadruplettszerű, J«4,5 c/s, J'%8 c/s, 1H), ±7,5 (5H); ±8,8 (széles, részben kicserélt, kb. 1.1H), 9,9 (d, J'*8 c/s, részben kicserélt, kb. 0,5H). gN(C2 H 5 ) 3 l,2-nél(t)és3,l-nél(k). 11. példa 0,33 g (1 mmol) 7-fenil-acetilamino-A3-dezacetoxicefalosporánsav, 0,3 ml (2 mmól) trietilamin és 0,55 g (2 mmól) diklórjódbenzol 16 ml acetonitril és 2 ml víz elegyével készült oldatát fél óra hosszat keverjük, majd 50 ml víz és 100 ml etilacetát keverékébe öntjük. A keverék pH-ját 1,7-re állítjuk be, a rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes réteget etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat 10 ml-re bepároljuk, mire kristályosodás indul meg. A kristályosan kivált S-szulfoxidot szűréssel elválasztjuk, és az anyalúghöz ligroint adva, 0,11 g nyers 7-feniI-acetilamino-A3 -dezacetoxi-cefalospóránsav-R-szulfoxidot kapunk. A vegyület szerkezetét vékonyrétegkromatogramja és infravörös spektruma alapján azonosítjuk: az azonos az 1. példa termékével. 12. példa 0,3 g (1 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav és 0,1 g nátriumhidrogénkarbonát 5 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 0°-on 0,3 g (1 mmól klóramin T-t. A vékonyrétegkromatogram tanúsága szerint 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid és -S-szulfoxid egyenlő arányú keverékét kapjuk. Az R-szulfoxid azonos az 1. példa termékével. 13. példa 7-Szalicilidénamio-z13 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 125 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban 13,23 g 7-szalicilidénamino-dezacetoxicefalosporánsavat szuszpendálunk, és jégfürdőben hűtve olyan ütemben adunk hozzá 25 ml tetrahidrofuránban oldott 8,44 g 3-klórperbenzoesavat, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 10° fölé. Ezután a reakciókeveréket további egy óra hosszat keverjük, vízmentes n-hexánt adunk hozzá, majd a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 1:1 arányú n-hexán-dietiléter keverékkel és utána dietiléterrel mossuk. A cím szerinti R-szulfoxid kitermelése csaknem kvantitatív. Infravörös spektrum (KBr): 3430, 1780, 1710, 1630, 1070, 1055, 1025 cm-1 . Protonrezonancia-spektrum (DMSO-d6 ): 2,05 (sz, 3H), 3,60-^1,32 (k, J = 17,0 c/s, 2H); 5,11 (d, J=4,0 C/s, 1H); 5,75 (d/d, J=4,0 c/s, J' =1,5 c/s, 1H), 6,8—7,8 (aromás H, 4H); 8,87 (d, J' = 1,5 c/s, 1H); 11,57—12,23 (széles, 1H). 10 14. példa 7-Amino-Zl3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid (7-ADCA-R-szulfoxid 5 4 n sósavban jégfürdőben hűtve feloldunk 300 mg 7 szaliclidén-amino-dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxidot, 50 percig keverjük, és dietiléterrel kétszer extraháljuk. A reakciókeverék pH-ját 2,7-re állítjuk be, mire a kívánt termék kicsapódik. A kristályokat szűrőn el-10 választva, vízzel és acetonnal mosva és szárítva 70%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektrum (KBr): 1800, 1620, 1530, 1070, 1060, 800 cm-1.' Prötonrezonancia-spektrum (CF3COOH+D 2 0); 2,32 15 (sz, 3H); 3,67—4,58 (k, J = 17,5 c/s, 2H); 5,12 (d, J =4,3 c/s, 1H); 5,56 (d, J =4,3 c/s, 1H). 15. példa 20 7-Szalicilidénamino-/l3 -cefaldsporánsav-R-szulfoxid Ezt a vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő 94% kitermeléssel. Infravörös spektrum (KBr): 3420, 1790, 1745, 1720, 25 1625, 1235, 1220, 1065, 1045, 1020 cm-1 . Protonrezonancia-spektrum (DMSO-dg + kevés DC02 D): 2,08 (sz, 3H); 3,61—4,43 (k, J = 16,5 c/s, 2H); 4,58—5,25 (k, J = 13,2 c/s) és 5,21 (d, J =4,3 c/s, 3H); 5,80 (d/d, J =4,3, c/s, J' = 1,5 c/s, 1H); 6,8—7,8 (aro-30 más H, 4H); 8,83 (d, J' = 1,5 c/s, 1H). 16. példa 35 7-Amino-Zl3 -cefalosporánsav-R-szulfoxid (7-ACA-R-szulfoxid) A szalicilidénvegyületet a 14. példa szerint nagyon kevés 4n sósavban hidrolizáljuk. Extrahálás után a pH-t 1,5-re állítjuk be, majd a terméket lecsapjuk, és elkülö-40 nítés után 67% kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Infravörös spektrum (KBr): 1800, 1740, 1620, 1550, 1510,1240,1070 cm-1 . Protonrezonancia-spektrum (CF3 COOD): 2,30 (sz, 45 3H); 3,97—4,87 (k, J = 17 c/s, 2H); 5,00—5,25 (k, J = 14 c/s) és 5,42 (d, J =4,5 c/s, 3H); 5,75 (d, J =4,5 c/s, 1H). 17. példa 50 7-[3(2,6-Diklór-fenil)-izoxazoi-5-il-acetilamino]-z!3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 1,24 g 7-ADCA-R-szulfoxidot trimetilklórszilánnal és trietilaminnal etilacetátban reagáltatunk, kinolint, 55 majd 1,5 g 3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-5-il-ecetsavból előállított 3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilklorid etilacetáttal készült oldatát adjuk hozzá, mire a reakciókeverék hőmérséklete 10°-ra emelkedik. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy óra hosszat ke-60 verjük, majd vízzel hidrolizáljuk, és 2,5 pH-nál etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget bepárolva dietilétert adunk a maradékhoz, mire a termék kicsapódik, és 48% kitermeléssel elkülöníthető. Vékonyrétegkromatogramja, infravörös- és protonrezonancia-spektruma azonos 65 a 8. példa szerint előállított vegyületével.
