170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
21 Í70698 22 18. példa 22. példa 7-[2-Tienil-acetilamino]-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 1,24 g 7-ADCA-R-szulfoxidot bisz-trimetilszililacetilaminnal, majd 2-tienil-acetilkloriddal reagáltatva és a reakciókeveréket 2,5 pH-nál etilacetáttal és n-butanollal extrahálva 900 mg cím szerinti vegyületet különíthetünk el. Infravörös spektrum (KBr): 1330, 1790, 1700, 1635, 1010 cm"1 . Protonrezonancia-spektrum (DMSO-d6 ): 2,08 (sz, 3 H); 3,45—4,40 (k, J = 16,5 c/s) és 3,82 (sz, 4H); 4,69 (d, J=4,5 c/s, 1 H); 5,58 (k, J=4,5 c/s, J'=8,0 c/s, 1 H); 6,98 (2 H); 7,4 (1 H); 9,30 (d, J' =8,0 s/c). 19. példa 7-[3-(2,6-Diklór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il-karbonamido^A^dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid A 17. példa szerint eljárva 1,6 g 3-(2,6-diklór-fenil>5 -metil-izoxazol-4-il-karbonilkloridot és 1,24 g szililezett 7-ADCA-R-szulfoxidot reagáltatunk, a vizes réteget 3 pH-nál etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves rétegeket bepárolva 600 mg cím szerinti terméket kapunk. Infravörös spektrum (KBr): 3430, 1780, 1720, 1660, 1040, 795, 785 cm^1 . Protonrezonancia-spektrum (DMSO-d6 ): 2,07 (sz, 3 H); 2,77 (sz, 3H); 3,75—4,22 (k, J = 16,5 c/s, 2H); 4,76 (d, J =4,5 c/s, 1 H); 5,74 (k, J =4,5 c/s, J' =8,0 c/s, 1 H); 7,58 (aromás H, 3 H); 9,27 (d, J' = 8,0 c/s). 20. példa 7-[2-Tiénil-acetilamino]-A3 -cefalosporánsav-R-szulfoxid 1,55 g 7-ACA-R-szulfoxidot etilacetátban trimetilklórszilánnal reagáltatunk, majd egy óra hosszat szobahőmérsékleten 2-tienil-acetilkloriddal reagáltatva és a 19. példa szerint eljárva 1150 mg cím szerinti vegyületet kapunk 52% kitermeléssel. Vékonyrétegkromatogramja és infravörös és protonrezonancia-spektruma szerint a termék azonos a 4. példában kapott vegyülettel. 21. példa 7-Fenilacetilamino-A3 -cefalosporánsav-R-szulfoxid 0,73 ml fenilacetilkloridot etilacetátban trimetilklórszilánnal szililezett 1,55 g 7-ACA-R-szulfoxiddal reagáltatunk, és a reakcióterméket az előző példák szerint feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk 67%-os kitermeléssel. Infravörös spektrum (KBr): 3350, 1785, 1730, 1720, 1660, 1230, 1030 cm"1 . Protonrezonancia-spektrum (DMSO-d6 ): 2,06 (sz, 3 H); 3,45—4,38 (k, J = 16,5 c/s) és 3,58 (sz, 4 H); 4,57—5,20 (k, J = 13 c/s) és 4,83 (d, J=4,7 c/s, 3 H); 5,65 (k, J = 4,7 c/s, J' = 8 c/s); 7,30 (sz, 5 H); 9,20 (d, J' = 8 c/s). 7-Fertilacetilamino-A3 -cefalosporansäv-R-szulfoxiä 160 mg (1 mmól) N.N'-díklórkarbamid 5 ml tetra-5 hidrofuránnal készült oldatát — 60°-on hűtjük, és keverés közben hozzáadjuk 330 mg (1 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -cefalosporánsav 10 ml tetrahidröfuránnal készült oldatát. A reakció keveréket — 60°-on egy ideig keverjük, és vékonyrétegkromatogramon ellenőrizzük. 10 10 perc alatt az összes kiindulási anyag eltűnik. A reakciókeveréket 75 ml etilacetát és 50 ml víz keverékébe öntjük, és a pH-ját sósavval beállítjuk 1 értékre. A vizes réteget etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szervés rétegékhez vizet adunk, és pH-ját vizes kálium-15 hidroxidoldattal 7-re állítjuk be. A rétegek elválasztása után a vizes rétégét etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez ezután etilacetátot adunk, és a pH-t l-re állítjuk be. A rétegek elválasztása után a vizes réteget etilacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített etilacetátos 20 rétegeket vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szűrőn 74 mg (0,2 mmól) cím szerinti kristályos terméket különítünk el. Vékonyrétegkromatogramja és spektrumai szerint a termék 7-fenilacetilamino-A3 -cefalosporánsav-R-szulfoxid, tehát azonos az 1. 25 példa termékével. 23. példa 30 7-Amino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-pivaloiloximetilénészter-R-szulfbxid-hidroklorid 2,3 g (10 mmól) 7-amino-A3 -dezacetoxicefalosporánsäv-R-szulfoxidot és 2 ml (14 mmól) trietilamint 15 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzió-35 hoz hozzáadunk 3 ml (20 mmól) klórmetilpivalátot. Miután a reakciókeveréket 22 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 30 ml etilacetátot, és a kicsapódott trietilammóniumkloridot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézíumszulfáton szá-40 rítjuk, és vákuumban bepároljuk. A tömény oldathoz hozzáadjuk 7,5 ml n sósav izopropanollal készült oldatát. A terméket n-hexánnal kicsapjuk, a csapadékot szűrőn elválasztjuk, n-hexánnal mossuk, és szárítjuk. Ily módon 1,7 g (4,4 mmól) cím szerinti hidrokloridot ka-45 punk. Protonrezonancia-spektrum (DMSO-d6 és CDC13 nyom, 2,2-dimetilszilapentán-5-szulfonát mint belső standard, 60 Mc, 8-értékek ppm-ben): 1,45 (9H, sz); 2,29 (3H, sz); 3,85 4,46 (2H, AB-k; J = 16 Hz); 4,67 (1 H, d; J = 4,5 Hz); 5,32 (1 H, d; J = 4,5 Hz). 50 Infravörös spektrum (KBr): vmax =3450, 3000, 1795, 1740, 1160, kb. 1050 cm" 1. 55 24. példa Pivaloiloximetil-7-[D-a-amino-benzilkarbonilamino]-A3 -dezacetoxicefalosporanát-R-szulfoxid 1 g (5 mmól) fenilglicilklorid-hidroklorid, 0,8 g (10 mmól) nátriumhidrogénkarbonát, 1,5 g (4 mmól) 60 7-amino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-pivaloiloximetiloximetilészter-R-szulfoxid és 20 ml gondosan szárított metilénklorid keverékét 0°-on 5 óra hosszat élénken keverjük. Szűrés és kovafölddel és aktívszénnel való kezelés után a szüredéket bepároljuk, és a maradékhoz 65 20 ml izopropanolt és 50 ml dietilétert adunk. A termé-11
