170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
13 170698 14 béli, 760 083, 768 844, 770 531 és 770 989 számú belga, 91 118/65, 50 549/69 és 36 577/68 számú japán szabadalmi leírások és a 195 3861 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratok. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa 7-Fenilacetilamino- A 3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid és metilésztere 5 g (15 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav 1 liter metanollal készült oldatához hozzáadunk 180 mg (0,5 mmól) metilénkéket. A keveréket levegő átvezetése közben — 28°-on 1000 wattos lámpával 22 óra hosszat besugározzuk, majd az oldatot bepároljuk. A száraz maradékot 500 g kovasavgéllel töltött, 29 cm hosszú és 8 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és eluálószerként 95: 5 térfogatarányú aceton-ecetsav keveréket használunk. 10 ml-es frakciókat szedve az 1—70. frakciók többek között kiindulási anyagot és némi 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-S-szulfoxidot tartalmaznak. A 70. frakció utáni frakciókat bepárolva a száraz maradékot dietiléterrel eldörzsölve 1,6 g nyers terméket kapunk, ezt nátriumhidrogénkarbonáttal 8 pH-ra beállított 80 ml jeges vízben oldjuk, az oldatot etilacetáttal mossuk, és pH-ját 500 ml etilacetát jelenlétében 4 n sósavval 1,7-re állítjuk be, majd az etilacetátos réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és 25 ml-re bepároljuk. A kivált kristályos anyagot szűrőn elválasztjuk, etilacetáttal és dietiléterrel mossuk. Megszárítva 1,1 g (3 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxidot kapunk. Protonrezonancia-spektrum (nátriumsóként D2 0-ban, 2,2-dimetil-2-szilapentilszulfonát-nátriumsó mint belső standard): 8-értékek ppm-ben: 1,93 (3H, sz); 3,42, 4,00 (2H, AB-k; J = 17 Hz); 3,66 (2H, sz); 4,77 (1H, d; J=4,5 Hz); 5,46 (1H, d; J = 4,5 Hz); 7,33 (5H, sz). [sz = szingulett, d=dublett; t = triplett, k = kvadruplett vagy kvartett]. Ultraibolya spektrum: Amax = 256 nm, E\i£ = 256 (H2 0-ban káliumsóként). Infravörös spektrum (KBr): vmax =3340; 1780, 1709, 1698,1525,1000 cm-1. Olvadáspontja 180° (bomlik); [<x]D =-71° (c = l; 1 mólos foszfátpuffer, pH =8). 100 mg (0,3 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához halványsárga szín megjelenéséig hozzáadjuk diazometán éteres oldatát, majd 1 óra hosszat keverjük. 25 ml dietiléter hozzáadása után a reakciókeveréket 0°-ra hűtve 87 mg (0,25 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxidmetilészter kristályosodik ki. Protonrezonancia-spektrum (CDCl3 -ban, tetrametilszilán, mint belső standard): S-értékek (ppm-ben): 2,19 (3H, sz), 3,34, 4,02 (2H, AB-k), 3,57 (2H, sz), 3,80 (3H, sz), 4,46 (1H, d; J =4,5 Hz), 5,25 (1H, k; J = 8 Hz és J=4,5 Hz), 7,18 (1H, d;, J = 8 Hz), 7,26 (5H, sz). Infravörös spektrum (KBr): vmáx : 3300, 1780, 1730, 1658 és 1060 cm-1. Tömegspektrum: 362 (M+), 314, 286, 270, 227, 195, 152, 140, 109, 91. 2. példa 7-Fenilacetilamino-^l3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 5 6,6 g (20 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav 100 ml metanollal készült oldatához 5°-on hozzáadjuk 6,6 ml (55 mmól) hidrogénperoxid 30%-os vizes oldatát, majd sötétben, erőteljes keverés és 5°-on való hűtés közben kapilláris hegyű büréttából 10 a folyadékfelszín alatt 90 perc alatt keverés közben hozzáadunk 300 ml 12%-os vizes nátriumhipokloritoldatot. Vékonyréteg-kromatográfiával kimutatható, hogy a kiindulási anyag gyakorlatilag teljesen eltűnt, és 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-15 -szulfoxid és S-szulfoxid egyenlő arányú keveréke keletkezett. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és 1,5 pH-nál etilacetáttal többször extraháljuk, az etilacetátos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és a kristályosodás megindulásáig bepároljuk. A kivált kristá-20 lyokat szűrőn elválasztva 3,2 g (9,2 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-S-szulfoxidot kapunk. A szüredéket vákuumban bepároljuk, és az így kapott nyers terméket az 1. példa szerint feldolgozva 1,2 g (3,5 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. A ter-25 méket protonrezonancia- és infravörös-spektrum segítségével azonosítjuk; az azonos az 1. példa termékével. 3. példa 30 7-Fenilacetilamino-i43 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 25 ml metanol és 50 ml metilénklorid elegyében keverés közben feloldunk 2,1 g (6,6 mmól) trifenilfoszfitot, 35 és az oldatot szilárd széndioxid-aceton fürdőben — 78°on hűtve, Fischer Model OZ II ozonizátorral ozonizáljuk. Az ózont 100 mmól/óra sebességgel vezetjük be. Amikor a fölös ózon kék színe megjelenik, az ózonáramot vízmentes nitrogénárammal helyettesítjük, és a 40 nitrogén átvezetést jóval azután is folytatjuk, amikor az oldat kék színe már eltűnt, majd hozzáadjuk 2,2 g (6,6 mmól) 7-fenílacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav 20 ml metilénklorid és 20 ml metanol elegyével készült, — 78°-on hűtött hideg oldatát. Ezután a — 78°-45 on hűtő fürdőt eltávolítjuk, a vlztiszta oldatot — 27°-ig felmelegítve egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Miután további 2,5 óra hosszat gázfejlődés közben kevertük a reakciókeveréket, 50 ml vízzel hígítjuk, pH-ját 50 nátriumhidrogénkarbonáttal 8-ra állítjuk be, és a szerves réteget vízzel 8 pH-nál többször extraháljuk. A vékonyrétegkromatogram szerint a kívánt R- és S-szulföxidok egyenlő arányú keveréke keletkezett. Az egyesített vizes fázist aktívszénnel kezeljük, pH-ját etilacetát 55 jelenlétében 1,7-re állítjuk be, majd a vizes réteget etilacetáttal többször extraháljuk. A 250 ml egyesített etilacetátos kivonatot vákuumban 30 ml-re bepároíjuk, mire kristályosodás indul meg. A kristályokat szűrőn elválasztva, 600 mg (1,7 mmól) 7-fenüacetilamino-A3 -60 -dezacetoxicefalosporánsav-S-szulfoxidot kapunk. A leszűrt oldatot vákuumban bepárolva sárga szilárd anyag marad vissza, ezt 285 g kovasavgéllel töltött, 30 cm hosszú, 4,3 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk, és eluálószerként 95: 5 térfogatarányú aceton-ecetsav-65 -elegyet használunk. A 100-on felüli frakciókat bepárol-7
