170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
15 170698 16 juk, és a száraz maradékként kapott nyers terméket az 1. példa szerint feldolgozva 83 mg (0,24 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxidot kapunk. A terméket infravörös spektruma és vékony rétegkromatogramja alapján azonosítjuk: az azo- 5 nos az 1. példa termékével. 4. példa 7-(2-Tienil-acetilamino)-cefalosporánsav-R-szulfoxid 2,7 g „cefalotin" néven ismert 7-(2-tienü-acetilamino)-eefalosporánsav 1 liter metanollal készült oldatához hozzáadunk 10 mg metilénkéket, és az oldatot levegő átvezetése közben 20°-on 1000 wattos lámpával 23 óra hosszat besugározzuk, és 8 órai, majd 16 órai besugárzás után újabb 10—10 mg metilénkéket adunk hozzá. Ezután az oldatot bepároljuk, és a száraz maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és 15 g kovasavgélt adva hozzá az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott pépet 1,8 cm átmérőjű, 30 cm hosszú, kovasavgéllel töltött oszlop tetejére visszük. Eluálószerként egymás után etilacetátot, majd 5 tf% ecetsavat tartalmazó etilacetátot alkalmazunk. Az első három 25 ml-es frakció tiszta cefalotint tartalmaz. A 4—16. frakciók viszonylag kevés cefalotint és R-szulfoxidot tartalmazó keverékek. Mivel a 17. frakció már csak a kívánt R-szulfoxidot tartalmazza, az eluálószert etilacetát és ecetsav elegyére váltjuk át. A 17. frakciótól kezdve az eluátumokat egyesítjük, vákuumban kis térfogatra bepároljuk, a maradékhoz n-heptánt adunk, és az oldószer eltávolítását a kristályosodás megindulásáig folytatjuk, majd éjjelen át állni hagyva a kívánt 7-(2-tienil-acetilamino)-cefalosporánsav-R-szulfoxid kristályokat szűrön elválasztjuk, és dietiléterrel mossuk-Kitermelés 840 mg (29%). Protonrezonaneia-spek trum hexadeuterodimetilszulfoxidban (60 Mc, 8-értéke ppm-ben, 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát mint belső standard): 2,07 (sz, 3H) 3,45, 3,73, 4,10 és 4,38 (AB-k, J « 16,5 c/s 3,83 (s) 4,57, 4,78, 4,99, 5,20 (AB-k, J « 12,5 c/s 4,81 és 4,89 (d,JAB « 4,6 c/s 5,56, 5,64, 5,69 és 5,77 (k, JAB «4,6 c/s, J' « 8,0 c/s, 1H/ -6,98 (2H); -7,4 (1H); 9,25 (d, J«8,0 c/s, 0,9 H). Infravörös spektrum (KBr): ±3350, ±2550, 1790, 1737, ±1718, 1680, 1230, 1040 cm"1 . 5. példa (4H) <3H) 10 20 25 30 35 40 45 50 7-[3-(2,6-Diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilamino]-cefalosporánsav-R-szulfoxid 2,75 g 7-[3-(2,6-diklórfenil)-izoxazol-5-il-acetilamino}r 55 -cefalosporánsav 1 liter metanollal készült oldatát összesen 30 mg metilénkék jelenlétében a 4. példa szerint besugározzuk. A kapott terméket kovasavgéles pép alakjában felvisszük egy kovasavgéllel töltött, 2,8 cm átmérőjű és 60 cm hosszú oszlop tetejére. A nem reagált 60 anyagot 1 liter 1: 3 arányú dietiléter és etilacetát keverékkel eluáljuk. Ezután 1 liter etilacetáttal, majd 1 tf% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal keverékfrakciókat eluálunk, végül 5 tf% ecetsavat tartalmazó acetonnal eluálva tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kiterme- 65 lés 840 mg (28%). Protonrezonancia-spektrum hexadeuterodimetilszulfoxidban (60 Mc, 8-értékek ppm-ben, 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát mint belső standard): 2,07 (sz, 3H) 3,40 -4,35 (AB-k, JAB « 17 c/s), 4,05 (sz,) (4H); 4,59, 4,81, 4,99 és 5,21 (AB-k, J « 12,7 c/s) \ 4,84 és 4,92 (d,JAB « 4,7 c/s) j (3H) 5,7 (k, JAB «4,7 c/s„ J'«8,0 c/s, 1H); 6,60 (sz, 1H); 7,62 (keskeny osztott hullámkép, 3H) 9,55 (d, J' «8,0 c/s, kb. 0,8H) Infravörös spektrum (KBr): ±3400, ±2550, 1785, 1735,1715,1680,1600,1430,1390,1230,1040,788 cm" 1 15 6. példa 7-(3-Metil-izoxazol-5-il-acetilamino)-cefalosporánsav-R-szulfoxid 5,9 g 7-(3-metil-izoxazol»5-il-acetiIamino)-cefalosporáasav 1,3 liter metanollal készült oldatához hozzáadunk 30 mg metilénkéket, és az oldatot — 30°-on tartva tiszta oxigént vezetünk át rajta, és 1000 wattos lámpával 21 óra hosszat besugározzuk. A vékonyrétegkromatogram tanúsága szerint a kiindulási anyagnak legalább 40%-a átalakul, és túlnyomóan R-szulfoxid és sokkal kevesebb S-szulfoxid és kevés bomlástermék keletkezik. Az oldatot vákuumban 100 ml-re bepároljuk, és a kapott tömény oldatot 3°-on 60 óra hosszat állni hagyjuk. A keletkezett kristályos csapadékot szűrőn elválasztva, dietiléterrel mosva és vákuumban szárítva 0,75 g terméket kapunk. A vékonyrétegkromatograrn és protonrezonancia-spektrum szerint ez a termék 5% S-szulfoxiddal szennyezett R-szulfoxid. A szüredéket bepárolva és a száraz maradékot szokásos módon oszlopon kromatografálva, 3,0 g kiindulási anyagot kapunk tiszta, kristályos állapotban. A maradék R-szulfoxid eluálása kissé váratlanul meglehetősen nehéznek bizonyul, és a vegyületnek csak egy részét sikerül kinyerni. Ebben a második kitermelésben 0,22 g tökéletesen tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Protonrezonancia-spektrum hexadeuterodimetilszulfoxidban (60 Mc, 8-értékek ppm-ben, 2,2-dimetil-szilapentán-5-szulfonát mint belső standard): 2,07 (sz, 3H); 2,23 (sz, 3H); i 3,5-4,4 (AB-k, JAB « 17 c/s) [ (4H) 3.83 (sz) J 4,56, 4,78, 4,99 és 5,21 (AB-k, JAB « 13 c/s) * 4.84 és 4,92 (d, JAB «4,7 c/s) [ (3H) 5,7 (k, JAB «4,7 c/s, J'-8,0 e/s (1H); J 6,23 (sz, 1H) 9,4 (d, V «8,0 c/s, kb. 0,8H). Infravörös spektrum (KBr): 3350; ±2550; 1800, 1705, 1680, 1640, 1610, 1525, 1420, 1380, 1235, ±1040 cm"1 . 7. példa 7-(Metil-izoxazol-5-il-acetilamino)-dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 3 g 7-(3-metil-izoxazol-5-il-acetilamino)-dezacetoxicefalosporánsav oxidálását pontosan a 4. példa szerint hajtjuk végre, és így 770 mg tiszta kiindulási anyagot és 120 mg tiszta, de kissé nedves cím szerinti R-szulfoxidot kapunk. Hexadeuterodimetilszulfoxid és kevés dideutero-hangya-8
