170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
11 170698 12 -szulfoxidok előállítására, amelyek megtámadható csoportokat, például szén-szén kettős kötéseket és reakcióképes —S— gyököt tartalmaznak, anélkül, hogy az Qxv ilyen megtámadható csoportok vagy a ") N— általános képletű csoportban — ebben a képletben Q1 és Q2 a fenti jelentésűek — levő hasonló vagy más csoportok védelmére szükség lenne (rendkívül érzékeny csoportok, például primer vagy szekunder aminocsoportok esetleges kivételével). Megjegyzendő, hogy valamely különösen előnyös Ql\ ^N—oldalláncot tartalmazó I és II általános képletű előnyös R-szulfoxidok állíthatók elő ilyen oldalláncot nem tartalmazó, már előállított, I és II általános képletű R-szulfoxidok ismert módon való dezacilezésével, majd valamely különösen előnyös oldallánc acilezéssel való bevitelével. Kutatásaink és kísérleteink során még azt találtuk, hogy a 7-aminocefalosporánsav és származékai és a 6-amino-penicillánsav R-szulfoxidjai gyakorlatilag tiszta állapotban állíthatók elő a IV vagy VI általános képletű vegyületek iners szerves oldószerben való oxidálásával — ezekben a képletekben X a fenti jelentésű, Qx' és Q 2 ' a köztük levő nitrogénatommal együtt olyan védett aminocsoportot alkotnak, amely az ismert módszerekkel végzett oxidáció után könnyen szabad aminocsoportra cserélhető ki azzal a feltétellel, hogy sem Q/, sem Q2 ' nem jelenthet hidrogénatomot —, majd előnyösen a keletkezett R-szulfoxidnak a reakciókeverék-Qíx bői való elválasztásával, és a ";N— csoportnak is-QY mert módon egy szabad aminocsoporttal való kicserélésével. A reakció után könnyen kicserélhető védett csoportokként előnyösen használhatók a következők: adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, nitro- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált arilidénaminocsoportok, [például szalicilidénamino-, benzilidénamino-, p-hidroxi-benzilidénamino-, o-hidroxi-naftilmetilidénamino-, naftilmetilidénamino-, p-nitro-benzilidénamino-, halogénhidroxibenzilidénamino-, halogénbenzilidénamino-, karb-(kevés szénatomos)-alkoxi-benzilidénamino- (például p-karbometoxi-benzilidénamino-, o-karboetoxi-benzilidénamino-, p-karbohexi!oxi-benzi!idénamino- és m-karbobutoxi-benzilidénaminocsoport), (kevés szénatomos)-alkoxi-benzilidénamino- (például o-metoxi-benzilidénamino-, p-metoxi-benziiidénamino-, m-metoxi-benzilidénamino-, p-etoxi-benzilidénamino-, o-n-propoxi-benzilidénamino- és p-n-hexiloxi-benzilidénamino-csoport), di-[(kevés szénatomos)-alkil]-aminobenzilidénamino- (például p-dimetilamino-benzilidénamino-, o-dimetilamino-benzilidénamino-, p-(N-n-butil-N-metilamino)-benzilidénamino- és m-di-(n-pentilamino-benzilidén)-aminocsoport], és adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, nitro- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkiíidénaminecsoportok, például etilidénamino-, n-butilidénamino-, izopentilidénamino-, oktilidénamino-, heptilidénamino-, 2-etil-hexilidénamino-, nonilidénaminocsoport. A találmány szerinti eljárásban a reakció folyamán legelőnyösebben használható védett csoportok a szalicilidénamino-, p'nitro-benzilidénamino- és p-hidroxi-benzilidénaminocsoport. A VII általános képletű R-szulfoxid közbülső termékek új vegyületek, és előállításuk a találmány keretébe 5 tartozik; a IX általános képletű közbülső termék ismert vegyület. A VII és IX általános képletű R-szulfoxidokat ismert oxidációs eljárásokkal, előnyösen adott esetben szubsztituált perbenzoesavak segítségével végzett oxidációval 10 állíthatjuk elő. A VII és IX általános képletű R-szulfoxidok kitermelése nagy mértékben attól az iners oldószertől függ, amelyben az oxidációt végrehajtjuk. Legjobb eredményeket például tetrahidrof uránnal ésdioxánnal érhetünk el, jobbakat, mint amit acetonitrilben, 15 acetonban ós metilénkloridban kaphatunk. Az oxidáló reakciót előnyösen vízmentes körülmények között, és —15 C° és +15 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A VII és IX általános képletű vegyületek védett 20 QK ^N— csoportját hidrolízis által, adott esetben sa-OK vas körülmények között, például sósav, kénsav, hangyasav, oxálsav, ß-toluolszulfonsav, trifluorecetsav vagy 25 ecetsav jelenlétében könnyen szabad aminocsoportra cserélhetjük ki. Ilyen módon végtermékként X és XII általános képletű vegyületeket kapunk. Ezeket ismert módszerekkel acetilezhetjük, és így I és II általános képletű előnyös penicillin-R-szulfoxidokhoz és cefalos-30 porin-R-szulfoxidokhoz juthatunk. A reakciókeverékből a kívánt R-szulfoxidok elválasztását és kinyerését ismert módon hajtjuk végre, vagyis a keletkezett S-szulfoxid és R-szulfoxid keverékét például szelektív kicsapással vagy extrahálással és a kivo-35 nat vákuumban való bepárlásával, megsavanyítással és sóképzőszer hozzáadásával hajtjuk végre; a szükséges lépések a reakcióközegként használt oldószer természetétől függnek. Az elkülönített keverékből az R-szulfoxidot oszlopon való kromatografálással (például szilí-40 ciumdioxid és aceton-ecetsav-elegy vagy etilacetát-ecetsav-elegy használatával), és ellenáramú extrakcióval nyerhetjük ki. Megjegyezzük, hogy azokat a IV, VI általános kép-Qíx 45 létű vegyületeket, amelyek képletében ~)N— adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot, például ftálimido-, szukcinimido-, szacharinil-, 2,2-dimetil-5--oxo-4-fenil-l-imidazolidinil-csoportot jelent, szintén 50 olyan VII és IX általános képletű szulfoxidokká oxidál-Qí\ hatjuk, amelyek a kívánt ^N— általános képletű QK csoportot tartalmazzák. 55 A találmány szerinti eljárásnak a Qx és Q 2 által képviselt szubsztituenseket tartalmazó IV és VI általános képletű kiindulási anyagai ismert vegyületek. Ismertetésük a 166587 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban (alapszám: KO-2402) felsorolt szabadalmi leírásokban 60 és közleményekben található. Az X jel nukleofil csoportokat képvisel. Ilyen csoportokat tartalmazó cefalosporinokat közölnek többek között az 1012 943, 912 541, 1030 630, 1059 562, 1 082 943, 1 101 423, 1 206 305, 1 082 962 számú nagy-65 britanniai, 3 634 418 számú amerikai egyesült államok-6
