170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
9 170698 10 — ebben a képletben W adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent —. c) —CH2 —O— CO—(CH2) n —U általános képletű csoport — ebben a képletben n a fenti jelentésű, és U adott esetben szubsztituált 1—6 szénatomos alifás csoportot, a gyűrűben 3—10 szénatomot tartalmazó cikloalifás csoportot, egy-egy vagy kétgyűrűs aromás csoportot vagy a gyűrűben 5—10 atomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent —. Az egyes adagok folyékony készítmény, például oldat, szuszpenzió, diszperzió vagy emulzió alakjában vagy szilárd készítmény, például por, tabletta vagy kapszula alakjában állíthatók elő. A találmány tehát kiterjed az I vagy II általános képletű vegyületek, nem-toxikus sóik, észtereik hatékony mennyiségét fiziológiásán elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti valamely vegyületen kívül egy vagy több terápiailag hatékony alkotórészt is tartalmazhatnak. Az ismertetett vegyületekkel kapcsolatban itt használt „hatékony mennyiség" kifejezésen olyan mennyiséget értünk, ami elegendő arra, hogy szokásos módon alkalmazva az érzékeny mikroorganizmusokat elpusztítsa vagy növekedésüket meggátolja. A hatékony mennyiség nagyságát a szakértő a baktériumellenes szerek viszonylagos hatékonyságának meghatározására szolgáló szabványos módszerek segítségével könnyen meghatározhatja. Alkalmas hordozó- vagy hígítószer bármely szokásos fiziológiailag elfogadható olyan adalékanyag lehet, amely a hatékony vegyület beadását megkönnyíti. A hordozók segédhatást is kifejthetnek, például hígítók, ízfedőszerek, kötőanyagok, hatást késleltető szerek vagy stabilizálószerek lehetnek. Az ilyen hordozók például a víz, továbbá zselatin, arabmézga, alginát, dextrán, polivinilpirrolidon vagy nátriumkarboximetilcellulóz vizes oldata, a vizes etanol, szirup, izotóniás sóoldat, izotóniás glukózoldat, keményítő, laktóz vagy bármely más anyag, amelyet a gyógyszerészetben baktériumok elleni készítményekben általánosan használnak. A találmány szerinti új vegyületeket kérődző állatok, például szarvasmarhák fejlődésének elősegítésére is lehet használni. In vitro alkalmazásokban, például fertőtlenítő készítményekben szintén hasznosak; például az ilyen készítményeket 0,1—1,0 s% koncentrációban alkalmas iners hordozóban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, és tejgazdaságokban mosásra használjuk, vagy porlasztva alkalmazzuk. A találmány értelmében a penicillinsav-R-szulfoxidok és cefalosporánsav-R-szulfoxidok származékaihoz, vagyis az I és II általános képletű vegyületekhez a megfelelő penicillinek vagy cefalosporinok ismert módszerekkel történő oxidációjával, és ezáltal a gyűrűben levő kénatom szulfoxidcsoporttá alakításával, majd az így keletkezett reakciókeverékből a penicillin- vagy cefalosporin-R-szulfoxid elkülönítésével juthatunk. Kísérleteink során sikerült olyan eljárást kidolgoznunk, amellyel a 6-aminopenicillánsav-, illetve 7-cefalosporánsavszármazékok kénatomjának oxidációjával kizárólag vagy főleg csak R-konfigurációjú szulfoxidok állíthatók elő, és azt találtuk, hogy az irodalomban leírt, szingulett oxigén ('02 ) keletkezésével kapcsolatos oxidációs módszerek általában olyan R-szulfoxid és S-szulfoxid keverékeket adnak, amelyekben az R-izomer van túlsúlyban. A fentemlített eljárásban ezért előnyösen szingulett oxigénes oxidációs módszert használunk. Előnyös a fényérzékenyített oxigénes eljárás; ebben egy kiindulási anyagként használt cefalosporin és 5 nagyon kevés fényérzékenyítő szer alkalmas szerves oldószerrel készült oldatán folytonos áramban levegőt vagy oxigént vezetünk át, és az oldatot elég alacsony hőmérsékleten (például —30 C° és —10 Cc között) fénnyel besugározva R- és S-szulfoxidok keverékét kap-10 juk, majd a reakciókeverékből az R-szulfoxidot elkülönítjük. Alkalmas fényérzékenyítő szerként metilénkék, eozin, fluoreszcein, rodamin-B vagy ezek keveréke használható. Valamennyi alább leírt kísérletben Philips PF 800 R 15 típusú 1000 wattos fényforrást használtunk. Előnyös oldószerként metanol használható. Egyéb módszerek, amelyekkel szingulett oxigén állítható elő penicillinek és cafalosporinok kénatomjának oxidálására, és amelyek jelentékeny, ha nem is túlnyomó 20 mennyiségben R-szulfoxidokat szolgáltatnak, az fA] és [B] (lásd a képletrajzot) és az alábbi [c], [d] és [e] reakcióegyenletekkel szemléltethetők: [c] -OOH + Br2 -HBr + Br~ + '0 2 [d] H2 0 2 + NaOCl -* H 2 0 + NaCl + '0 2 25 [e] Ózon(hv) Másik módszer az I és II általános képletű R-szulfoxidok viszonylag jó kitermeléssel való előállítására abból áll, hogy a kiindulási anyagként használt megfelelő cefalosporánsavszármazékot vagy penicillánsav-30 származékot alkalmasan választott szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, N,N-dimetilformamidban vagy N,N-dimetilacetamidban N,N-diklórkarbamiddal reagáltatjuk (M. Ochiai és munkatársai: Tetrahedron Letters 1972, 3241). 35 A II általános képletű előnyös szulfoxidokat úgy is előállíthatjuk, hogy a penicillin-szulfoxidot visszafolyatás közben ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és a kapott 3-acetoxi-3-metil-cefám-4-karbonsav-származékot 3--acetoxi-3-metilcefám-4-karbonsav-R-szulfoxiddá oxi-40 dáljuk, majd a kapott terméket például trietilaminnal reagáltatva dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxiddá alakítjuk, és az így kapott termékről a védő észtercsoportot eltávolítjuk [D. O. Spry, J. Org. Chem. 37, 794 (1972)]. 45 Megjegyezzük, hogy az R-szulfoxidok találmány szerinti előállítása nem korlátozódik a fentemlített módszerekre, amelyek rendszerint R-konfigurációjú és 8--konfigurációjú szulfoxid keverékét adják. A találmány különleges és előnyös kiviteli alakja az R-konfigurációjú 50 7-szubsztituált amino-A3 -cefalosporánsav-szulfoxidoknak a fényérzékenyített oxigénes módszerrel tiszta vagy csaknem teljesen tiszta állapotban való előállítása, és ilyen állapotban való elkülönítése. Az ilyen oxigénes oxidációs módszer szerint előáll í-55 tott reakciókeverékekben a cefalosporin-R-szulfoxid és a megfelelő cefalosporin-S-szulfoxid aránya 80: 20 és 95: 5 között van. Érthető, hogy az I és II általános képletű oxidálatlan penicillin vagy cefalosporin kiindulási anyagokban szá-60 mos olyan funkciós atom vagy atomcsoport lehet, amelyek a szulfoxidtermékké történő oxidáció közben támadásnak vannak kitéve. A szingulett oxigénes módszerek, különösen a fényérzékenyítéses oxidációs módszer azonban nagyon jó lehetőséget nyújtanak olyan új 65 penicillin-R-szulfoxidok és különösen cefalosporin-R-5
