170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
170698 Baktériumtörzs o p 0 R s T Gram-pozitív: Bacillus subtilis ATCC 6633 1 50 0,12 3 1,5 6 Staphylococcus aureus A 55 — — — — — — A 321 1,5 25 12,5 12,5 3 25 A 355 1,5 50 25 50 12,5 25 L 160a — — — — 12,5 25 Streptococcus haemolyticus A 266 0,06 1,5 0,12 1,5 12,5 1,5 Streptococcus faecalis L 80 50 >100 25 100 25 5-100 Diplococcus pneumoniae L 54 1,5 100 0,5 6 0,5 12,5 Gram-negativ: Brucella melitensis A 488 100 5-100 12,5 25 100 25 Pasteurella multocida A 723 25 5-100 6 25 25 100 Klebsiella pneumoniae A 809 100 5-100 100 >100 >100 >100 Salmonella dublin P 43 >100 5-100 6 5-100 =-100 5-100 Escherichia coli U 20 >100 5-100 25 >100 5-100 5-100 MD 165 — — — — — — Shigella equir. T 3 — — 6 50 5-100 5-100 Pseudomonas aeroginosa H 10 L94 Pseudomonas spec. 2396 >100 5-100 >100 5-100 >100 5-100 Pseudomonas aeroginosa H 10 L94 Pseudomonas spec. 2396 >100 5-100 >100 5-100 >100 5-100 Pseudomonas aeroginosa Wyeth A 1058 >100 >100 5-100 >100 5-100 s-100 Proteus rettgeri A 821 >100 5-100 1,5 100 25 >100 Proteus spec. H 3 >100 >100 50 5-100 100 5-100 Proteus mirabilis L 93 >100 5-100 6 50 2 5-100 Proteus spec. 2241 >100 5-100 >100 5-100 >100 =-100 A kísérleti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti R-szulfoxidok, vagyis a D, G, K, O, Q és S jelű vegyületek baktériumok ellen lényegesen hatásosabbak, mint a megfelelő S-szulfoxidok, a D és G jelű vegyületek hatásosabbak a megfelelő oxidálatlan vegyületeknél, és 5 az I jelű vegyület Gram-pozitív baktériumokkal szemben nagyon hatékony. Az I és II általános képletű penicillánsav-és cefalosporánsav-származékokat baktériumok elleni hatásosságuk alkalmassá teszi embereknek és állatoknak magukban 10 vagy más ismert antibiotikumokkal együtt való terápiai kezelésére. Az I és II általános képletű vegyületek közül néhánynak a hatékonysága hasonló az ismert ß-laktamantibiotikumokéhoz; különösen Gram-pozitív baktériumok (például Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, 15 Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis és Diplococcus pneumoniae) ellen kitűnő hatásúak, sőt a Staphylococcus fajok penicillinnel szemben rezisztens törzseivel szemben is jó hatékonyságot mutatnak; ez különösen azokra a II általános képletű vegyületekre és az 20 ilyen vegyületek sóira érvényes, amelyek képletében ^N— fenilacetilamino-, 2-tienilacetilamino-, 3(2,6--diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilamino-, 3-metil-izoxa- 25 zol-5-il-acetilamino-, a-amino-fenil-acetilaminocsoportot és X hidrogénatomot vagy acetoxicsoportot jelent. Ezek a vegyületek Gram-negatív mikroorganizmusokkal, például a Pasteurella multocida és Klebsiella pneumo- : niae fajokkal szemben is hatékonyak. 30 A találmány szerinti R-szulfoxid-vegyületek terápiai . célokra előnyösen nem toxikus sóik, például nátrium-, . kálium- vagy kalciumsóik alakjában alkalmazhatók. Egyéb használható sóik a szerves bázisokkal, például aminokkal, többek között a trialkilaminokkal, prokainnal és dibenzilaminnal alkotott, alkalmasan kristályosodó nem-toxikus sók. A találmány szerinti vegyületeket bakteriális fertőzések kezelésére az antibiotikumok beadásának szokásos módján helyileg, perorálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A hatékony alkotórészt alkalmas, fiziológiailag elviselhető hordozó- vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazó adagokban lehet beadni. Hogy az I és II általános képletű vegyületek a perorális beadás után antibiotikus hatásuk fenntartása mellett a szervezetben könnyebben felszívódjanak, szükség lehet a vegyületek speciális észtereinek előállítására. Előnyös észtercsoportok például a következő típusúak: Y9 \ /Y 4 N a) j —CH2 — O—CCKCHj),,—C*~Y 2 — ebben a képletben a csillag aszimmetrikus szénatom lehetőségét jelzi, n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; Y2 hidrogénatomot vagy alifás, aromás, heterociklusos vagy aromás csoporttal szubsztituált alifás csoportot jelent; Y1; Y 3 és Y 4 alkilcsoportot jelentenek vagy Y2 és Y 4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos i a köztük levő szénatommal együtt 5, 6 vagy 7 tagú karbociklusos gyűrűt alkotnak, és Y3 és Y 4 vagy Y 4 és Yj a köztük levő nitrögénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkotnak. h) ^—CH2 —O— CO—W általános képletű csoport 4
