170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
25 Protonrezonancia-spektrum (CDC13 +DMSO-d 6 -ban; tetrametilszilán mint belső standard; S-értékek ppmben): 1,32 (sz, 3); 1,68 (sz, 3); 4,33 (sz, 1); 4,58 (sz, 2); 4,66 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,43 (k, 1; J =8 Hz és J =4,5 Hz); 6,8—7,4 (m, 5); 8,89 (d; J =8 Hz). 29. példa 6-[3-(2,6-Diklór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-ü-karboxamido]-penicillánsav-R-szulfoxid(dikloxacillin-R-szulfoxid) 0,45 g (1 mmól) dikloxacillin, 8 ml piridin és 1 ml víz keverékéhez — 10°-on 10 perc alatt hozzáadunk 0,55 g (2 mmól) diklórjódbenzolt, és a reakciókeveréket — 10°-on 90 percig keverjük, majd 50 ml jeges víz és 100 ml etilacetát keverékébe öntjük. Miután a pH-t 1,7-re beállítottuk, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített rétegeket mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékhoz dietilétert és n-hexánt adunk. A szilárd részt szűrőn elválasztva és szárítva 0,17 g cím szerinti terméket kapunk. Protonrezonancia-spektrum (DMSO-d6 -ban; tetrametilszilán mint belső standard, S-értékek ppm-ben): 1,21 (sz, 3); 1,48 (sz, 3); 2,74 (sz, 3); 4,25 (sz, 1); 4,72 (d, 1; J=4 Hz); 5,50 (k, 1; J =7,5 Hz és J =4 Hz); 7,58 (sz, 5); 9,23 (d, 1; J=7,5Hz). 30. példa Fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 1 g (3 mmól) fenilacetilamino-A3 -cefalosporánsav, 14,5 g (170 mmól) nátriumhidrogénkarbonát és 150 ml metanol keverékéhez a folyadékfelszín alatt kapilláris hegyű bürettákból 2 és fél óra alatt egyidejűleg hozzáadunk 50 ml 28%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot és 4 ml (160 mmól) bróm vagy 50 ml metanollal készült oldatát olyan gyorsan, hogy ne jelenjen meg barna szín. A reakciót sötétben, 35°-on hajtjuk végre. A színtelen reakciókeveréket jéggel hűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk, és a metanolt ledesztilláljuk. Ezután az oldatot 1,7 pH-nál etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátot ledesztilláljuk, a maradékként kapott nyers terméket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd 1,7 pH-nál etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátot ledesztillálva és a maradékot ligroinnal eldörzsölve a vékonyrétegkromatogram, a bioautogram és az infravörös spektrum tanúsága szerint 53 mg fenilacetilamino-A3 -dezacetoxi-cefalosporán-R- és -S-szulfoxid-keveréket kapunk; ez 80% R-szulfoxidot tartalmaz. 170698 31. példa Az 1—8., 10., 11., 17—22. és 26—29. példák szerint előállított vegyületekből a szokásos módon injekcióra alkalmas száraz por állítható elő. A vegyület 100—2000 mg steril nátriumsóját aszeptikus körülmények között nitrogénatmoszférában injekciós készítmények számára alkalmas fiolába töltjük. A fiolát gumilappal zárjuk le, ezeket alumínium szorítógyűrűk tartják a helyükön, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26 hogy a gáz ki ne cserélődjék, és ne jussanak be mikroorganizmusok. Használat előtt a port alkalmas menynyiségű steril és pirogénmentes vízben oldjuk. 32 példa Az 1—8, 10., 11., 17—22. és 26—29. példák szerint előállított vegyületekből a következő alkotórészek összekeverésével szirupot állítunk elő: a megfelelő vegyület nátriumsója 1,5—6 g oldható keményítő 1—3 g nátriumszacharin 0,1—1 g metil-p-hidroxibenzoát 0,06 g eperaroma 0,1—5 g amarántszínezék 0,010 g szacharóz 30 g vízzel kiegészítve 60 ml-re. Ez a szirup perorál isan adható be. 33. példa Szokásos módon kapszulákat állítunk elő; a kapszula hatóanyagként egy 1—8., 10., 11., 17—22. és 26— 29. példa szerint előállított vegyületet tartalmaz. Az alkotórészek a következők: a megfelelő vegyület nátriumsója 150—500 mg káliumhidrogénkarbonát 100—300 mg magnéziumsztearát 2—10 mg laktóz egy kapszulára elegendő mennyiség A kapszulák perorálisan adhatók be. 34. példa Az 1—8., 10., 11., 17—22. és 26—29, példák szerint előállított vegyületeket használva fel hatóanyagként, a szokásos módon tablettákat készítünk a következő alkotórészekből: a megfelelő vegyület nátriumsója 125—500 mg polivinilpirrolidon 5—30 mg kukoricakeményítő 100—300 mg magnéziumsztearát 1—20 mg laktóz egy tablettára elegendő mennyiség. A tabletták perorálisan adhatók be. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás szubsztituált 2,2-dimetil-6-amino-penám-3-karbonsavak és 3-metil-7-amino-cef-3-éro-4-karbonsavak I általános képletű és II általános képletű R-konfigurációjú szulfoxidjai és azok farmakológiailag elfogadható sói és észterei előállítására — ezekben a képletekben —Ni valamelyik ismert és szokásos amidocsoportot jelenti, nevezetesen előnyösen R,\ Qx hidrogénatomot vagy képletű csoportot **/ -általános O 13
