170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
23 170698 24 ket n-hexánnal kicsapjuk, a szilárd anyagot szűrőn elválasztjuk, n-hexánnal mossuk, és szárítva 1,3 g nyers 7-[D-a-amino-benzilkarbonilamino]-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-pivaloiloximetilészter-R-szulfoxid-hidrokloridot kapunk. Infravörös spektrum (KBr): vmax =3400, 3000, 1795, 1730, 1695, 1160, kb. 1040, 700 cm'1 . 25. példa 7-Fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-pivaloiloximetilészter-R-szulfoxid 0,39 g (1 mmól) 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid-káliumsó, 0,6 ml (4 mmól) klórmetilpivalát és 4 ml dimetilformamid keverékét 43 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréket 50 ml víz és 50 ml etilacetát keverékébe öntjük. A szerves réteget vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot n-hexánnal eldörzsölve és vákuumban szárítva 0,35 g (0,76 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum (KBr): vmax =3280, 2980, 1780, 1760, 1730, 1700, 1040 cm"1 . Protonrezonancia-spektrum (CDCl3 -ban, belső standardként tetrametilszilánt használva; 60 Mc, 8-értékek ppm-ben); 1,47 (sz, 9); 2,27 (sz, 3); 3,38, 4,04 (AB-k, 2; J = 17 Hz); 4,48 (d, 1; J =4,5 Hz); 4,63 (sz, 2); 5,26 (k, 1; J'=8 Hz, J=4,5 Hz); 7,08 (d, 1; J' = 8 Hz); 7,24 (sz, 5). Infravörös színképe (KBr): vmaj! =3280; 2980; 1780; 1760; 1730; 1700; 1040. 26. példa a) 7-(D-2,2-Dimetil-5-oxo-4-fenil- 1-imidazolindinil)-A3 -dezacetoxicefalosporánsav 0,95 g (2,7 mmól) cefalexin, 0,8 g (6 mmól) trietilamin és 5 ml aceton keverékét 48 óra hosszat 0°-on keverjük, majd a reakciókeveréket centrifugáljuk. A víztiszta dekantált folyadékot lassan 5 ml vízbe öntjük, és közben a pH-t kénsav hozzáadásával 2,5 és 3 között tartjuk. 3 órai keverés után, miközben a hőmérsékletet 0°-on tartjuk, a csapadékot szűrőn elválasztjuk. A szüredéket etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat vákuumban koncentráljuk, és a maradékhoz dietilétert adunk. A keletkezett csapadékot szűrőn elválasztva és szárítva 0,27 g (0,7 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. Protonrezonancia-spektrum (hexadeutero-dimetilszulfoxidban; tetrametilszilán mint belső standard, 8-értéke ppm-ben): 1,30 (sz, 3); 1,40 (sz, 3); 2,04(sz, 3); 3,27és 3,31 (sz, 1; sz, 1); 4,61 (sz, 1); 4,90-5,20 (d, 1 és k, 4; J =4,5 Hz; J' %8 Hz); ^6,30 (széles jel; 1); 7,10-*7,50(keskeny osztott hullámkép, 5). b) 7-(D-2,2-Dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinil)-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid 0,77 g (0,2 mmól) 7-(D-2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imid-azolidinil)-A3 -dezacetoxicefalosporánsav, 0,62 g (0,54 mmól) 3-klór-perbenzoesav és 4 ml acetonitril keverékét 0°-on 4,5 óra hosszat keverjük, majd szűréssel elválasztjuk. A szüredékhez lassan addig adunk nheptánt, amíg már nem keletkezik több csapadék. A csapadékot szűrőn elválasztva és szárítva 0,57 g (0,15 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. Protonrezonancia-spektrum (hexadeutero-dimetilszul-5 foxidban, 60 Mc; 2,2 dimetil-szilapentán-5-szulfonát mint belső standard, 8-értékek ppm-ben): 1,42 (sz, 3); 1,49 (sz, 3); 2,01 (sz, 3); 3,46 és 4,13 (AB-k, 2; J = 16,5 Hz); 4,50 (sz, 1); 4,68 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,55 (d, 1; J =4,5 Hz); 7,41 (sz, 5); 8,33 (sz, 1). Infravörös spekt-10 rum (KBr): vmax =3400, 2950, 1790, 1710, 1020, 1040 cm"-1 . 27. példa 15 Benzilpenicillin-R-szulfoxid 7,1 g (20 mmól) benzilpenicillin-nátriumsót 160 ml piridinben szuszpendálunk, és — 10°-on keverés közben hozzáadjuk 5 ml víz és 3 g (10 mmól) jóddiklórbenzol 20 40 ml piridinnel készült oldatát. Az oldatot 90 percig keverjük, majd 200 ml víz és 500 ml etilacetát keverékébe öntjük. A pH-t sósavval 1,7-re beállítva a vizes réteget etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket szárítjuk, bepároljuk, és a maradék-25 hoz étert és n-hexánt adunk. A kapott 3 g csapadékot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, a kapott oldatot metilénkloriddal mossuk, aktívszénnel kezeljük, pH-ját metilizobutilketon jelenlétében sósavval 1,7-re állítjuk be, és metilizobutilketonnal extrahál-30 juk. A szerves réteget szárítjuk, bepároljuk, és dietilétert és n-hexánt adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva és szárítva 1,9 g benzilpenicillint, benzilpenicillin-R-szulfoxidot és benzilpenicillin-S-szulfoxidot tartalmazó keveréket kapunk. 1,4 g ilyen csapadékot 35 180 g kovasavgéllel töltött, 65 cm hosszú és 2,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografálunk. Eluálószerkén, 97: 3 térfogatarányú acetonecetsav-elegyet használunk. A 30—71. frakciók 115 mg benzilpenicillin-R-szulfoxidot tartalmaznak. Ezt úgy különítjük el, hogy az oldó-40 szert ledesztilláljuk, a száraz maradékot etilacetátban feloldjuk, és a terméket dietiléterrel és n-hexánnal kicsapjuk. Protonrezonancia-spektrum (DMSO-d6 -ban, tetrametál-45 szilán mint belső standard, á-értékek ppm-ben):l,25 (sz, 3); 1,58 (sz, 3); 3,58 (sz, 2); 4,092 (sz, 1); 4,70 (d, 1; J =4 Hz); 5,45 (k, 1; J =7,5 Hz és J =4 Hz); 7,28 (sz, 5); 9,24 (d, 1; J =7,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 1785, 1660, 1040 cm-1 . 50 28. példa Fenoximetilpenicillin-R-szulfoxid 55 Ezt a vegyületet a D. O. Spry által a J. Am. Chem. Soc. 92t 5006 (1970>ben leírt módszerrel állítjuk elő. 3,5 g (10 mmól) fenoximetilpenicillint feloldunk 1: 1 térfogatarányú aceton—víz-elegyben, és 2,5 óra hoszszat 15°-on 3,4 g/óra sebességgel bevezetett ózonnal rea-60 gáltatjuk. Az oldat szűrése és szárítása után az acetont ledesztillálva 1,4 g S-szulfoxidot kapunk. A szüredéket 2,3 pH-nál 100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az etilacetátot ledésztilláljuk. A maradékot dietiléterrel szétdörzsölve 1,1 g fenoximetilpenicillin-R-szul-65 foxidot kapunk. 12
