170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VII. 17. Nagy-britanniai elsőbbségei: 1972. VII. 18. (33 596/72), 1972. X. 23. (48 720/72) Közzététel napja: 1977. III. 28. Megjelent: 1978. IV. 30. (GI—193) 170698 Nemzetközi osztályozás: 07 D 499/42 07 D 499/60 07 D 499/62 07 D 499/64 07 D 499/66 07 D 499/68 07 D 499/70 07 D 501/10 Feltalálók : Marx Arthur Friedrich vegyész, Delft, Verwey Jan vegyész, Leiden, Smid Peter Max vegyész, Bleiswijk, Hollandia Tulajdonos: Gist-Brocades N. V. Delft, Hollandia :r.E Eljárás szubsztitulált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására i 170698 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű szubsztituált 2,2-dimetil-6-amino-penám-3-karbonsav és II általános képletű szubsztituált 3-metil-7-amino-cef-3--ém-4-karbonsav R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására. 5 Az utolsó évtizedben a 6-amino-penicillánsav-származékok és a 7-amino-cefalosporánsav-származékok (ideértve a 7-amino-dezacetoxicefalosporánsav-származékokat is) szulfoxidjait főleg a terápiában antibiotikumként használható cefalosporinok közbülső termékeiként állí- 10 tották elő. Az ilyen szulfoxidoknak az előállítása általában úgy történik, hogy 6-amino-penicillánsav- és 7--amino-cefalo-(vagy dezacetoxicefalo)-sporánsav-származékokat szerves peroxisavakkal vagy nátriumperjodáttal oxidálnak. Az említett savak észterei vagy amidjai 15 oxidálása során rendszerint főleg vagy kizárólag a megfelelő S-konfigurációjú szulfoxidok képződnek. A keletkezett S-szulfoxidok Gram-pozitív baktériumokkal szemben általában csak csekély antimikrobiális hatást mutatnak, vagy gyakorlatilag nincs ilyen hatásuk. 20 A szabad penicillánsavaknak és szabad cefalosporánsavak megfelelő S-szulfoxidjainak, amelyek az S-szulfoxidokon levő védő észter- vagy amidcsoport oxidáció utáni eltávolításával vagy a szabad savak közvetlen oxidálásával keletkeznek, van ugyan baktériumok el- 25 leni hatása, de az elégtelen arra, hogy ténylegesen alkalmazhatók legyenek gyógyászati célokra. A penicillánsav-származékok vagy dihidro-cefalosporánsavszármazékok gyűrűkénatomjának oxidálására használt más ismert módszerek ózon vagy feniljodozo- 30 diklorid használatán alapulnak, és eredményként S-konfigurációjú és R-konfigurációjú szulfoxidok keveréke keletkezik [lásd például: D. O. Spry, J. Org. Chem. 37, 743 (1972) és J. Am. Chem. Soc. 92, 5006 (1970)]. Az ilyen S- és R-penicillin- és cefalosporinszulfoxid-keverékek mint baktériumellenes szerek iránt nem mutatkozott gyakorlati érdeklődés. A találmány szerinti eljárással előállítható R-konfigurációjú szulfoxidok csak néhány olyan szabadalmi bejelentésből ismertek, amelyekben megkülönböztetik az oe-(R-) és a ß-(S-) szulfoxidokat. Ilyenek a 2 063 268, 2 103 014, 2 114 541, 2 139 272, 2 140 119, 2 153 600 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratok és a 755 505 számú belga szabadalmi leírás. Kutatásaink során most azt találtuk, hogy a 6-amino-penicillánsav-származékok és a 7-amino-cefalosporánsav- vagy dezacetoxicefalosporánsav-származékok R-szulfoxidjai számos mikroorganizmussal szemben lényegesen hatékonyabb antibiotikumok, mint a megfelelő S-szulfoxidok vagy azok R-szulfoxiddal alkotott keverékei, és egyes esetekben baktériumellenes hatásuk hasonló a nem oxidált, ismert ß-laktam-antibiotikumokéhoz. Ennélfogva ezek az R-szulfoxidok a gyógyászatban antibiotikumokként használhatók. A találmány tárgya tehát általános eljárás olyan 6--amino-penicillánsav-R-szulfoxidok és 7-amino-cefalosporánsav- vagy dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxidok előállítására, amelyek mentesek az ilyen penicillin-, illetve cefalosporin-vegyületek S-szulfoxidjaitól. 170698 1