170698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penám- és cefémkarbonsavak R-konfigurációjú szulfoxidjai előállítására
3 170698 4 Ilyen értelemben a találmány szerinti eljárás termékei újnak tekinthetők. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az I és II-általános képletű R-konfigurációjú 6-penicillánsav- és 7--cefalosporánsav-szulfoxidok, továbbá ezek sói és észterei előállítására. Ezekben a képletekben /Qi \Q2 valamelyik ismert és szokásos penicillinamidovagy cefalosporinamido-csoportot jelenti, nevezetesen előnyösen Rix Qi hidrogénatomot vagy R 2 R/ -C—C— általános O képletű csoportot jelent, ahol Rx jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, fenoxi- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy T-NH-COOY vagy —COOY általános képletű csoport, ahol Y hidrogénatomot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-, karboxil-, dihalogénfenü- vagy tri-(l—4 szénatomos)-alkil-fenil-csoporttal szubsztituált öttagú heterociklusos gyűrűt jelent, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy RlT R 2 és R 3 közül kettő a közös szénatommal együtt adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot vagy heteroatomként oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkil-, dihalogénfenü- vagy tri-(kevés szénatomos)alkil-fenil-csoporttal szubsztituált öttagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, és Q2 hidrogénatomot jelent, vagy Qx és Q 2 a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, nitrovagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, nitrovagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált arilidénamino vagy 1—4 szénatomos alkilidénamino-csoportot jelentenek, és X hidrogén- vagy halogénatomot vagy azido-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-, adott esetben szubsztituált, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy —S—A általános képletű csoportot jelent, ahol A adott esetben szubsztituált imidazolin- vagy tiadiazolin-csoportot jelent. Az in vitro próbák szerint az I és II általános képletű R-szulfoxidok általában és a Gram-negatív baktériumok egyes fajaival szemben különösen sokkal hatásosabbak, mint a megfelelő S-szulfoxidok, sőt egyesek a megfelelő fiem oxidált cefalosporinoknál is sokkal hatásosabbak. Ilyen például a 7-{3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilamino]-dezacetoxi-cefalosporánsav-R-szulfoxid. A következő vegyületek baktériumelleni hatásosságát határoztuk meg: A. 7-(3-metil-izoxazol-5-il-acetilamino)-A3 -cefalospo-5 ránsav-R-szulfoxid, B. 7-(3-metil-izoxazol-5-il-acetilamino)-AJ -dezaeetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid, 10 C. 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-S-szulfoxid, 15 D. 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid, E. 7-fenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav, F. 7-(2-tienil-acetilamino)-A3 -cefalosporánsav, 20 G. 7-(2-tienil-acetilamino)-A3 -cefalosporánsav-R-szulfoxid, H. 7-(2-tienil-acetüamino)-A3 -cefalosporánsav-S-szulfoxid, I. 7-[3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilamino]-A 3--cefalosporánsav-R-szulfoxid, 25 J. 7-a-aminofenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalospo-30 ránsav, K. 7-a-aminofenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid, L. 7-a-aminofenilacetilamino-A3 -dezacetoxicefalospo-35 ránsav-S-szulfoxid, M. 7-[3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilamino]--A3 -dezacetoxicefalosporánsav-R-szulfoxid, N. 7-{3-(2,6-diklór-fenil)-izoxazol-5-il-acetilamino]-- A 3 -dezacetoxicefalosporánsa v, 40 O. 6-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-izoxazol-4-il-karbox-amidoJ-penicillánsav-R-szulfoxid, P. 6-[3-(2,6-diklór-fenil)-5-metil-izoxazoi-4-il-karboK-amidoj-penkillánsav-S-szulfoxid, Q. 6-fenilacetilamino-penicillánsav-R-szulfoxid, 45 R- 6-fenilacetilamino-penicillánsav-S-szulfoxid, S. ó-fenoxíacetilamino-penicillánsav-R-szulfoxid, T. 6-fenoxiacetilamino-penicillánsav-S-szulfoxid. A baktériumellenes hatásosságot agarlemezen hatá-50 roztuk meg hígítási próbával a következőképpen: Alkalmas steril vivőanyagban 2000 fxg/ml koncentrációjú antibiotikum-törzsoldatot készítettünk. Steril i/20 mólos, 6,5 pH-jú foszfátpufferoldattal (kálium-55 dehidrogénfoszfát-nátriumhidroKÍd) kétszeresre hígítottuk a törzsoldatot. Minden ilyen hígításból 1 ml-t steril Petri-csészében levő 19 ml velő-szívfőzet-agarhoz hozzáadtunk. A megszilárdult felületet beoltottuk a vizsgált mikroorganizmussal, és a lemezt 24 óra hosszat 37°-on 60 inkubáltuk. A legkisebb gátló koncentrációt (LGÍC), vagyis azt a legkisebb antibiotikum mennyiséget, ami tökéletesen meggátolja a kísérleti mikroorganizmus fejlődését, |Ag/ml-toen fejezzük ki. A kapott eredményeket a következő táblázat tartal-65 mázza. 2
