170678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin származékok és sóik előállítására
9 170678 10 Az így kapott nyers N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamidsav-tiofenilésztert 30 ml etanol és 15 ml víz elegyében oldjuk, az oldathoz 7,8 g dietilamint adunk és 23 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az alkoholt ezután vákuumban ledesztilláljuk, a vizes oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, metilénkloriddal többször kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék aceton/éter-eleggyel való eldörzsöléskor kikristályosodik. Az így kapott N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N',N'-dietilkarbamidot leszívatással elkülönítjük és aceton/éter-elegygyel utánamossuk. Kitermelés 2,15 g, az elméleti hozam 52,9%-a. Op.: 110—112 C°. 9. példa 0,5 g N-(3-acetil-4-hidroxi)-fenilkarbamidhoz 20 ml metanolt adunk, az oldathoz 0,68 g káliumhidroxid (85%-os) 5 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd 2,48 g l-klór-2-hidroxi-3-(N-benzil-N-izopropilamino)-propánt elegyítünk az oldattal és az egészet 24 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk és a kloroformos fázist elöntjük. A vizes, savas oldatot meglúgosítjuk és kloroformmal többször kirázzuk. A kloroformos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel digeráljuk és a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük. Kitermelés 0,6 g N-[3-acetil-4-(3'-N-benzil-izopropilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamid, amely az elméleti hozam 58,3%-ának felel meg. Metil-etil-ketonból való átkristályosítás után az anyag 127—130 C°-on olvad. 156 mg N-[3-acetil-4-(3'-N-benzil-izopropil-amino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamidot 15,6 mg Pd-szén (10%-os) 7,0 ml jégecettel készített előhidrogénezett szuszpenziójához adunk és a szuszpenziót a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük szobahőmérsékleten. Ezután a kontakt-katalizátort elkülönítjük, a szűrletet vákuumban betöményitjük, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk (pH 10) és kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítás után vákuumban betöményitjük, az olajos maradékot acetonnal digeráljuk, beoltjuk és a keletkező kristályos anyagot leszívatjuk. Kitermelés 72 mg N-[3-acetil-4-(3'-izopropilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamid, amely az elméleti hozam 59,6%-ának felel meg. Op.: 124—126 C°. A kiindulási anyagként használt N-[3-acetil-4-hidroxi)-fenilkarbamidot a következő módon állítjuk elő: 50,0 g 3-acetil-4-hidroxi-anilin-hidrokloridot és 43,2 g káliumcianátot 350 ml 1 : 1 arányú etanol/víz-elegyben 30 perc alatt forrásig melegítünk, utána az elegyet lehűtjük és kikristályosodás céljából — 5 C°-on éjszakán át állni hagyjuk. Kitermelés 36,7 g N-(3-acetil-4-hidroxi)-fenilkarbamid, amely az elméleti hozam 71,0%-ának felel meg. Op.: 218—220 C°. Az 1 -klór-2-hidroxi-3-(N-benzil-N-izopropilamino)-propánt a következő módon állítjuk elő: 5,0 g N-benzil-izopropilamint 12 ml metanol és 5 ml víz elegyében 2 óra hosszat 50 C°-on keverünk, utána a metanolt vákuumban 30 C°-on ledesztilláljuk, a kivált bázist éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízmentes 5 nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményitjük, a maradékot pedig vákuumban desztilláljuk. Fp. 0,05 Hgmm-en 91—92 C°. Kitermelés 7,0 g, amely az elméleti hozam 86,6%-a. 10. példa 1,0 g N-(3-acetil-4-hidroxi)-fenilkarbamidot 50 ml etanollal elegyítünk, az elegyhez 5,27 g l-klór-2-hidroxi-15 -3-(N-benzil-N-terc-butilamino)-propánt adunk, majd 1,36 g marókálit (85% KOH) teszünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 23 óra hosszat nitrogéngáz légkörben forrásig melegítjük, az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, sósavval megsava-20 nyitjuk, kloroformmal extraháljuk, a vizes réteget meglúgosítjuk és újból kloroformmal kirázzuk. A kivonatokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterrel digeráljuk, beoltjuk és a kivált kristályos anyagot bizonyos idő 25 után leszívatással elkülönítjük. Kitermelés 1,15 g N-[3-acetil-4-(3'-N-benzil-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamid, amely az elméleti hozam 54,0%-ának felel meg. Op. (acetonból): 145—147 C°. 30 Ebből a benzilvegyületből a 9. példában leírt módon azN-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamidot állítjuk elő. A hidroklorid olvadáspontja 195—197 C°. A kiindulási anyagok előállítása a 9. példában leírt 35 módon történik. Az l-klór-2-hidroxi-3-(N-benzil-N-terc-butilamino)-propán forráspontja: Fp. 0,05 Hgmm-es 105—107 C°. 40 11. példa 0,5 g N-(3-acetil-4-hidroxi)-fenil-N'-metilkarbamidot metanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 0,2 g 25 ml metanolban oldott káliumot és 0,5 g l-klór-2-hidroxi-3-45 -terc-butilamino-propán-hidrokloridot, majd az elegyet 45 óra alatt forráspontig melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist nátriumhidroxiddal és vízzel kirázzuk, vízmentes nát-50 riumszulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményitjük. Az így képződött N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'-metilkarbamid beoltás és éterrel való digerálás után kikristályosodik. Op.:132—134C°. 12. példa 1,0 g N-[3-acetil-4-hidroxi)-fenil-N'-pentametilén(l,5)-60 -karbamidot 18 ml metanollal elegyítünk, az elegyhez l-klór-2-hidroxi-3-terc-butilamino-propán-hidrokloridot, 0,5 g káliumhidroxidot (85%-os) és 2 ml vizet adunk, majd az elegyet 27 óra hosszat 50 Cc -on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 65 In sósavban felvesszük és etilacetáttal többször mos-5
