170678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin származékok és sóik előállítására

11 170678 12 suk. A vizes oldatot 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal többször kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot, amely az N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi(-propoxi]-fenil-N'-pentarnetilén(l,5)-karbamid-bázist tartalmazza, a fumarát előállítása érdekében 5 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 0,1 g fumársav 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk, az oldatot beoltjuk, a kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük, acetonnal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Op.: 211—213 C°. 13. példa Az N-[3-acetil-4-(3'-N-benzil-N-izopropilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N',N'-dietilkarbamid előállítása (fumarát olvadáspontja 110—112 C°) a 9. példában leírt módon történik. Az N-benzil-csoport katalitikus hidrogénezés útján való lehasítása érdekében 111 mg N-[3-acetil-4-(3'-N-benzil-N-izopropilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'.N'-dietilkarbamidot Raney-nikkel 6,5 ml etanollal alkotott előhidrogénezett szuszpenziójához adunk és szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. Reakcióidő: 5 óra. A katalizátort ezután elkülönítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük és a kivált kristályos anyagot bizonyos idő után leszívatással elválasztjuk. Kitermelés 65 mg N-[3-acetil-4-(3'-izopropilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N',N'-dietilkarbamid, amely az elméleti hozam 73%-ának felel meg. 14. példa 2,0 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxfj-fenilkarbamidot 10 ml piperidinben 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a felesleges amint vákuumban teljesen ledesztilláljuk, az olajos maradékot acetonnal eldörzsöljük, beoltjuk, lehűtjük, éjszakán át állni hagyjuk, a kivált kristályokat leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 1,1 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N' -pentametilén( 1,5)-karbamid, amely az elméleti hozam 45,5%-ának felel meg. A fumarát olvadáspontja 211—213 C°. 1 g kiindulási anyagot 20 ml etanolban oldunk, az oldathoz 1,53 ml piperidint adunk, a reakcióelegyet autoklávban 7 óra hosszat 130 C°-on reagáltatjuk, utána vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot acetonban oldjuk, fumársav acetonos oldatával megsavanyítjuk és azN-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'-pentametilén(l,5)-karbamid kivált nyers fumarátját elkülönítjük. Ezután a forrás hőmérsékletén oldhatatlan részt elkülönítjük, az alkoholos szűrletet betöményítjük és lehűtjük, majd alkoholból átkristályosítjuk, ily módon 0,85 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'-pentametilén(l,5)-karbamid-fumarátot kapunk. Ez a mennyiség az elméleti hozam 61,1%-ának felel meg. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 20,0 g 3-acetil-4-hidroxi-fenilkarbamidot 80 ml metanollal elegyítünk, az elegyhez hozzáadunk 6,4 g (85%-os) káliumhidroxidot 50 ml vízben oldva, majd 80 ml epi-5 klórhidrint viszünk az elegybe és 5 óra hosszat 50 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a tömény elegyhez vizet adunk, lehűtjük és a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük, vízzel 10 mossuk és levegőn szárítjuk. Kitermelés 24,6 g N-[3-acetil-4-(2',3'-epoxi)-propoxi]-fenilkarbamid, amely az elméleti hozam 95,8%-ának felel meg. Op.: 163—166 C°. 15 24,6 g epoxidot 115 ml terc-butilamin és 100 ml víz elegyében 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk, a pH-t pedig sósavval 3-as értékre állítjuk. A savas oldatot etilacetáttal extraháljuk és 20 utána meglúgosítjuk. A képződött bázis egy része kikristályosodik, ezt leszívatással elkülönítjük, a maradékot pedig az anyalúg etilacetáttal történő extrahálásával izoláljuk. Kitermelés 26,8 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-25 -hidroxi)-propoxi]-fenilkarbamid, amely az elméleti hozam 84,3%-ának felel meg. A hidroklorid olvadáspontja 195—197 C°. 15. példa 30 2,0 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxíj-fenilkarbamidot 20 ml dietilaminnal elegyítünk, az elegyhez 0,2 ml vizet adunk és az egészet autoklávban 3 óra hosszat 130 C°-on melegítve reagáltatjuk. 35 A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot aceton/éter-eleggyel digeráljuk és a kivált kristályos anyagot egy bizonyos idő elteltével leszívatással elkülönítjük. Kitermelés 1,3 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-40 -hidroxi)-propoxi]-fenil-N',N'-dietilkarbamid, amely az elméleti hozam 55,5%-ának felel meg. A bázis olvadáspontja 110—112 C°. 16. példa 45 1,0 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxfj-fenilkarbamid és 2,1 g metilaminhidroklorid elegyéhez 12 ml vizet adunk, utána 7,8 ml 4 n nátriumhidroxid-oldatot keverünk az elegyhez és autoklávban 50 1 óra hosszat 130 C°-on reagáltatunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és etilacetáttal többször kirázzuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük, az olajos maradékot éterrel digeráljuk, beoltjuk, a kivált 55 kristályokat bizonyos idő elteltével leszívatással elválasztjuk, mossuk és szárítjuk. Kitermelés 0,65 g N-[3-acetil-4-(3'-terc.butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'-metilkarbamid, amely az elméleti hozam 62,2%-ának felel meg. 60 Op. (aceton/éter-elegyből) 132—134 C°. Az előző példákban leírt módon állítjuk elő az alábbiakban felsorolt vegyületeket is: N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'.N'-dimetilkarbamid. 65 A bázis olvadáspontja 121—122 C°. 6