170678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin származékok és sóik előállítására
5 170678 6 hidrogéngyököt jelent, mimellett e szénatomok közül egy vagy kettő oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal lehet helyettesítve. A reakciót körülbelül 50—200 C°, előnyösen 50— 150 C° hőmérsékleten hajtjuk végre és az aminokat célszerűen feleslegben alkalmazzuk. Reakcióközegként ismét az előzőekben említett poláros oldószereket, különösen rövidszénláncú alifás alkoholoknak vízzel alkotott elegyeit részesítjük előnyben. Amennyiben az aminők a reakcióelegyben illékonyak, zárt edényben célszerű dolgozni. Abban az esetben, ha aminsókat használunk, egyenértékű mennyiségű alkálihidroxidot kell adagolni. Végül még a (He) általános képletű fenolok — e képletben R, Rj és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik — alkálisói is reagáltathatok a (Ilid) általános képletű aminokkal. A (Ilid) általános képletben X és R3 jelentése a fentiekkel egyezik, R 4 pedig hidrogénatom vagy valamely hidrogenolitikusan lehasítható gyök. Ez utóbbit ezt követően katalitikus hidrogénezéssel kell lehasítani. A (He) általános képletű fenolok alkálisóit in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy a (He) általános képletű fenolt és az egyenértékű mennyiségű alkálihidroxidot hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciókörülmények hasonlók az előző eljárásváltozatoknál alkalmazott reakciókörülményekhez. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése a szokásos módon történik. Nagyon jó kristályosodási hajlamot mutatnak például az (I) általános képletű vegyületek dikarbonsavakkal alkotott sói, például a fumarátok, oxalátok vagy szukcinátok, így tehát ezek a sók izolálás szempontjából előnyökkel rendelkeznek. Természetesen minden szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható só előállítható, így például a hidrohalogenidek, mégpedig a hidroklorid és a hidrobromid, továbbá szulfázok, foszfátok, acetátok, ciklohexilszulfamátok, tartarátok és citrátok. Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek. Ezek a vegyületek ennélfogva racemátként és optikailag aktív formákként is létezhetnek. A racemátnak optikailag aktív formákká való hasítása a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal, például borkősavval, kámforsavval és hasonló savakkal alkotott diasztereoizomer sók képzése útján történik. A kiindulási anyagokként alkalmazott (IIa), (IIb), (lie) (líd) és (He) általános képletű vegyületek többnyire újak. Ezeknek a vegyületeknek az előállítását a későbbiekben bemutatásra kerülő példákban leírjuk. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen kedvező hatásúak azok a vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot vagy legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4, szénatommal rendelkező egyenes vagy elágazó szénláncú alkilgyököt képvisel. Kedvező hatású vegyületek azok is, amelyek általános képletében Rj hidrogénatomot, legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4, szénatommal rendelkező, adott esetben elágazó szénláncú alkilgyököt, benzil- vagy fenilgyököt jelent. Ugyancsak jó hatásúak azok a vegyületek is, amelyek általános képletében R és Rt szubsztituensek az ureido-csoport véghelyzetű N-atomjával egy pirrolidino-, oxazolidino-, piperidino- vagy morfolino-gyököt alkotnak. Előnyben részesülnek a pirrolidino-, piperidino- és morfolino-gyök. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek általában azok a vegyületek, amelyek képletében R és Rj szubsztituensek egymással megegyezőek vagy egymástól eltérőek lehetnek és hidrogénatomot vagy 1—6, elő-5 nyösen 1—4, szénatomos alkilgyököt jelentenek vagy a két gyök együtt tetrametilén-, pentametilén-, vagy 3-oxapentametiléngyököt alkot, R2 hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos rövidszénláncú alkilgyököt és Rj tercierbutilgyököt vagy izopropilgyököt jelent. 10 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti készítmények hatóanyagaiként kerülnek alkalmazásra, amelyek orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatók be. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok-15 kai, keverjük, mimellett a hordozóanyag természete az alkalmazási formához igazodik. Ezek az anyagok a szokásos módon tablettákká vagy drazsékká dolgozhatók fel. A hatóanyagok magukban, esetleg valamely gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel együtt kapszulákba 20 tölthetők. Azok a gyógyszerészetileg elfogadható, oldható sók, amelyek stabilis oldatokat képesek alkotni, injekciós oldatokká dolgozhatók fel. Az ezekhez szükséges sókat egyszerűen a megfelelő (I) általános képletű bázisokból 25 a savak egyenértéknyi mennyiségével való reakciója útján állíthatjuk elő. Mind a bázisok, mind a sók szokásos módon kúpokká dolgozhatók fel. Perorális beadásnál az adag az ember számára 100 mg körüli, intravénás beadás esetén megfelelően kisebb. 1. példa 172,3 g N-[3-acetil-4-(2',3'-epoxi)-propoxi]-fenil-N',N' 35 -dietilkarbamidot 620 ml vízzel elkeverünk és az elegyhez 620 ml terc-butilamint adunk. A reakcióelegyet 40 C°-ra melegítjük, amikoris a beadagolt anyag gyorsan oldatba megy. Ezt követően az elegyet 5 óra hosszat a reakcióelegy hőmérsékletén tartjuk, majd 40 C°-on rotációs be-40 párlóban bepároljuk. A maradékot 124 ml 4 n sósav és 500 ml víz elegyében oldjuk, a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk, csontszénnel összerázzuk, szűrjük és 124 ml 4 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A kivált bázist etilacetát-45 tal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék éterrel való digerálás után kikristályosodik. A kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és szárítjuk. 50 Kitermelés 167,4 g N-[3-acetil-4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N',N'-dietilkarbamid, amely az elméleti hozam 78,4%-ának felel meg. A bázis olvadáspontja 110—112 C°. 55 2. példa 1,0 g N-[3-acetil-4-(2'-hidroxi-3'-klór)-propoxi]-fenil-N'.N'-dietilkarbamidhoz, amelynek olvadáspontja 60 144—146 C°, 8 ml terc-butilamin és 8 ml víz elegyét adjuk és az egészet 17 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 1 n sósavban oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. A vizes, savas oldatot meglúgosít-65 juk, a kivált bázist etilacetáttal extraháljuk, a szerves 3
