170678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin származékok és sóik előállítására
3 170678 4 biztos orális hatással rendelkező ß-blokkolo hatást egyesítenek. Ez utóbbit Dunlop, Shanks módszere szerint a Brit. J. Pharmacol. 32, 201—218. old. (1968) folyóiratban leírt módon éber kutyán határozzuk meg. A kardioszelektív hatás például arról ismerhető fel, 5 hogy Shanks és mtsai, Cardiologia Suppl. II, 49, 11. old. (1966) irodalmi helyen, ismertetett módszere szerint elkábított kutyán az izoprenalin által megszabott szívfrekvencianövekedés e vegyületek előzetes beadása útján erősebben gátolható, mint az izoprenalin vérnyomás- 10 csökkentő hatása. Ugyanúgy ez a hatás patkányon a nem észterezett zsírsavak izoprenalin által megszabott növekedésére kifejtett blokkolása útján (ßj-hatas) látható, míg az izoprenalin által növelt laktat- és glükózértékek befolyása alig állapítható meg (ß2-hatas). 15 Meglepő módon az (I) általános képletű vegyületek nagymérvű ß-blokkolo hatás mellett a Barett, Carter, Brit. J. of Pharmacol. 40, 373—381 (1970) módszer szerint éber kutyán végzett szívfrekvencia-csökkentést az anyagok perorális beadása után, és ez amellett szól, 20 hogy a nem-kívánt, és részben veszélyes kardiodepresszív hatás az (I) általános képletű vegyületeknél hiányzik. Kontrollként N-[4-(3'-terc-butilamino-2'-hidroxi)-propoxi]-fenil-N'-dimetilkarbamidot (2.100.323 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali 25 irat), l-(4'-butiramido-2'-acetil-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt (292.671 számú osztrák szabadalmi leírás) és Prolactololt, l'-[4-acetamino-fenoxi-(2'-hidroxi-3'-izopropil-amino)]-propánt (261.582 számú osztrák szabadalmi leírás) használva a találmány szerinti 30 vegyületek ß-receptor-blokkolo hatása 2—5-szöröse volt a kontrollokénak, ugyanakkor a szívpitvar kontrakciós erejét csak 0—5%-ban változtatták, míg a kontroll hatása 7—25% volt. A találmány szerinti vegyületek toxicitása egyenlő vagy kisebb a kontrollokénál. 35 E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Ha általános képletű vegyületet, ahol R, Rt és R 2 a fenti jelentésű, és X —CH—CH2 vagy —CH—CH 2 —Hal képletű V I O OH 40 csoportot jelent, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — (Illa) általános képletű aminokkal, ahol R3 jelentése megegyezik az előzőekben meghatározottakkal, reagáltatunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsék- 45 léten, előnyösen 30—150 C°-on, elsősorban pedig 120 C° alatti hőmérsékleten, hajtjuk végre. Olyan, ureido-csoportokkal rendelkező anyagoknál, amelyek két alkilgyökkel vannak helyettesítve, ajánlatos szobahőmérsékleten vagy csak kissé e fölött a hőmérséklet felett dolgoz- 50 ni. Az eljárásnál valamely poláros oldószerben, például dimetilformamidban, acetonitrilben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, előnyösen azonban rövidszénláncú alifás alkoholokban dolgozunk. A (Illa) általános képletű amin ugyancsak szolgálhat oldószerként, de oldó- 55 szer nélkül is kivitelezhetjük a reakciót. Amennyiben a (Illa) általános képletű amin az alkalmazott reakcióhőmérsékleten illékony, a reakciót zárt rendszerben kell végrehajtani. Általában azt mondhatjuk, hogy azok a (Ha) általános 60 képletű vegyületek, amelyekben X epoxi-csoportot jelent, reakcióképesebbek, mint a megfelelő halogénhidrinek. Ezt a reakciókörülményeknél figyelembe kell venni, miközben az utóbbi esetben emelt hőmérsékleten, például 40 C° és 120 C° között kell dolgoznunk. Víz adagolása 65 mindkét esetben gyorsítja a reakciót, amely a legjobban abból látható, hogy víz hozzáadásakor szobahőmérsékleten dolgozhatunk akkor is, ha kiindulási anyagként (IIa) általános képletű halogénhidrineket választunk. Lehetőség van arra is, hogy (IIb) általános képletű vegyületeket használjunk kiindulási anyagokként, ahol R2 és X jelentése a fent megadottakkal egyezik. Ezeket először a (Illa) általános képletű aminokkal reagáltatjuk, ezután az ureidocsoportot a (IV) általános képletű vegyülettel — e képletben R5 halogénatomot jelent, R 6 pedig R jelentésével rendelkezik, vagy R5 és R 6 együtt egy további kötést képvisel C és N között — való reakció útján visszük be. R és Rj jelentése a fent megadottakkal egyezik. A (IIb) általános képletű vegyületeknek a (Illa) általános képletű vegyületekkel történő reakciójánál a reakciókörülmények megegyeznek a (Ha) általános képletű vegyületeknek a (Illa) általános képletű vegyületekkel végrehajtott reakciójának a körülményeivel. Egy további előállítási eljárásváltozat abban áll, hogy (IIc) általános képletű szénsav-, illetve tioszénsav-származékokat — e képletben Y alkoxi-, ariloxi-, aralkiloxi-, alkiltio-, ariltio- vagy aralkiltio-csoportot képvisel, R2 és R3 jelentése pedig az előzőekben megadottakkal egyezik — (Illb) általános képletű aminokkal, ahol R és Rt a fent megadottakat jelenti, szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten reagáltatunk. Előnyös kiindulási anyagok ennél az eljárás változatnál azok a (IIc) általános képletű vegyületek, amelyekben Y legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoportot, egy fenoxivagy feniltio-csoportot, illetve egy benziloxi- vagy benziltio-csoportot képvisel. Közegként itt is az előzőekben említett poláros oldószerek alkalmasak, mimellett rövidszénláncú alifás alkoholoknak vízzel alkotott elegyei különösen előnyösek. A (Illb) általános képletű aminők szintén alkalmasak oldószerként, ha ezeket megfelelő feleslegben alkalmazzuk. A reakciókörülmények megválasztását a (IIc) általános képletű vegyületek kémiai természete határozza meg. Amennyiben Y aromás jellegű, például egy fenoxi- vagy feniltio-csoport, a reakció lejátszódása többnyire szobahőmérsékleten megtörténik. Ezzel szemben olyan (IIc) általános képletű vegyületeknél, amelyekben Y alifás jellegű, több óráig tartó 100 C°-on való melegítésre van szükség. A (IIc) általános képletű vegyületek nyers reakcióelegyként is alkalmazhatók, ezeket a vegyületeket nyers reakcióelegyként akkor kapjuk, ha ezeknek a vegyületeknek megfelelő, szabad amino-csoporttal rendelkező, vegyületeket Cl—CO—Y általános képletű klórvegyületekkel, ahol Y jelentése a fent megadottakkal egyezik, reagáltatunk és csupán az alkalmazott oldószert, például a piridint, desztilláljuk le. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol Rt hidrogénatomtól eltérő jelentésű, ezt úgy is végezhetjük, hogy valamely (líd) általános képletű karbamid-származékot — e képletben R2 és R 3 jelentése az előzőekben megadottaknak felel meg — egy (IIIc) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal és R7 legfeljebb 10 szénatomos, adott esetben elágazó szénláncú, alkilgyököt, ciklopentil- vagy ciklohexilgyököt, benzil- vagy fenilgyököt vagy R szubsztituenssel együtt egy kétértékű, a főláncban 4—7 szénatommal rendelkező, adott esetben elágazóláncú szén-2
