170677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin-származékok és sóik előállítására
3 170677 4 R3 valamely 3—6 szénatomos elágazó szénláncú alkilgyököt, és R4 hidrogénatomot, legfeljebb 6 szénatomos alkilgyököt vagy benzilgyököt jelent, valamint ezeknek a vegyületeknek gyógyszerészetileg elfogadható sói meglepően jó kardioszelektivitással és biztos orális hatással rendelkező ß-blokkolo hatást egyesítenek. Ez utóbbit Dunlop, Shanks módszere szerint a Brit. J. Pharmacol. 32, 201—218. old. (1968) folyóiratban leírt módon éber kutyán határozzuk meg. A kardioszelektív hatás például arról ismerhető fel, hogy Shanks és mtsai., Cardiologia Suppl. II, 49, 11. old. (1966) irodalmi helyen, ismertetett módszere szerint elkábított kutyán az izoprenalin által megszabott szívfrekvencianövekedés e vegyületek előzetes beadása útján erősebben gátolható, mint az izoprenalin vérnyomáscsökkentő hatása. Ugyanúgy ez a hatás patkányon a nem észterezett zsírsavak izoprenalin által megszabott növekedésére kifejtett blokkolása útján (ßrhatas) látható, míg az izoprenalin által növelt laktat- és glükózértékek befolyása alig állapítható meg (ß2-hatas). Meglepő módon az (I) általános képletű vegyületek nagymérvű ß-blokkolo hatás mellett a Barrett, Carter, Brit. J. of Pharmacol. 40, 373—381 (1970) módszer szerint éber kutyán végzett szívfrekvencia-vizsgálatnál nem mutatnak semmiféle szívfrekvencia-csökkentést az anyagok perorális beadása után, és ez amellett szól, hogy a nem kívánt és részben kardiodepresszív hatás az (I) általános képletű vegyületeknél hiányzik. Kontrollként N -[4 -(3' -terc -butilamino -2' -hidroxi) -propoxi] -fenil -N' --dimetilkarbamidot (2100 323 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat), N-[3--(1 ,-hidroximino) -etil-4-(3'-terc-butil-amino-2'-hidroxi)-propoxfj-fenil-acetamidot (286 963 számú osztrák szabadalmi leírás) és r-[4-acetamino-fenoxi-(2'-hidroxi-3'-izopropilamin)]-propánt, Practololt (261 582 számú osztrák szabadalmi leírás) használva a találmány szerinti vegyületet ß-receptor-blokkolo hatása megegyezett a kontrollokéval, illetve valamivel jobb volt, ugyanakkor a szívpitvar kontrakciós erejét lényegesen kisebb mértékben befolyásoltak ( — 6 12%, illetve kettő vegyület esetén +18%) mint a kontrollként használt anyagok ( — 21 26%). Az I általános képletű vegyületek toxicitása egyenlő, sőt kisebb, mint a kereskedelmi forgalomban levő ß-blokkolo hatású anyagok toxicitása. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy (IIa) általános képletű 2-acilfenoxipropilamin-származékokat — e képletben R, R^ R2 és R3 jelentése a fenti — vagy ezek sóit (Illa) általános képletű hidroxilaminnal vagy ennek származékaival — e képletben R4 a fent megadott jelentéssel rendelkezik — reagáltatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten poláros oldószerben, például valamely rövidszénláncú alifás alkanol, így metanol vagy etanol, vízzel alkotott elegyében vagy egy szekunder vagy tercier aminban, például piridinben, vitelezzük ki. A hidroxilamint vagy ennek származékait célszerűen feleslegben alkalmazzuk. A-mennyiben (Illa) általános képletű vegyületek sóiból indulunk ki, ami előnyös, ezt a sót célszerűen vizes oldat alakjában adjuk a (Ha) általános képletű vegyülethez. Az (I) általános képletű vegyületek, amennyiben nem amint használunk oldószerként, sók alakjában keletkeznek, amelyeket azután ilyen alakban vagy bázisokká történő átalakítás után bázisokként különíthetünk el. Abban az esetben, ha a (Ha) általános képletű vegyü-5 leteket, úgyszintén a (Illa) általános képletű vegyületeket, sók alakjában visszük reakcióba, ajánlatos olyan közegben dolgozni, amely a (Illa) általános képletű hidroxilaminsóból felszabaduló savat pufferolja. Lehetőség van arra is, hogy (IIb) általános képletű 10 vegyületeket használjunk kiindulási anyagokként, e képletben R2 és R 3 jelentése a fent megadottakkal egyezik. Ezeket a vegyületeket először a (Illa) általános képletű hidroxilaminnal vagy ennek származékaival reagáltatjuk, ezután az ureido-csoportot a (IV) általános 15 képletű vegyülettel — e képletben R6 halogénatomot jelent, R7 pedig R jelentésével rendelkezik vagy R 6 és R7 együtt egy további kötést képvisel C és N között — való reakció útján visszük be. R és Rj jelentése a fent megadottakkal egyezik. 20 A (IIb) általános képletű vegyületeknek a (lila) általános képletű vegyületekkel történő reakciójánál a reakciókörülmények megegyeznek a (IIa) általános képletű vegyületeknek a (Illa) általános képletű vegyületekkel végrehajtott reakciójának a körülményeivel. 25 A (IV) általános képletű karbamidsavhalogenideknek az ureido-csoport bevitelére való alkalmazásánál a reakciót előnyösen valamely savmegkötő szer, például piridin mint oldószer jelenlétében vitelezzük ki. Egy további előállítási eljárásváltozat abban áll, hogy 30 (IIc) általános képletű szénsav-, illetve tioszénsav-származékokat — e képletben Y alkoxi-, ariloxi-, aralkiloxi-, vagy ariltio-csoportot képvisel, R2 , R 3 és R 4 jelentése pedig az előzőekben megadottakkal egyezik — (Illb) általános képletű aminokkal, ahol R és Rj 35 a fent megadottakat jelenti, szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten reagáltatunk. Előnyös kiindulási anyagok ennél az eljárásváltozatnál azok a (IIc) általános képletű vegyületek, amelyekben Y legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoportot, egy fenoxi- vagy 40 feniltio-csoportot, illetve egy benziloxi- vagy benziltio-csoportot képvisel. Közegként itt is az előzőekben említett poláros oldószerek alkalmasak, mimellett rövidszénláncú alifás alkoholoknak vízzel alkotott elegyei különösen elő-45 nyösek. A (Illb) általános képletű aminők szintén alkalmasak oldószerként, ha ezeket megfelelő feleslegben alkalmazzuk. A reakciókörülmények megválasztását a (IIc) általános képletű vegyületek kémiai természete határozza 50 meg. Amennyiben Y aromás jellegű, például egy feniloxi- vagy feniltio-csoport, a reakció lejátszódása többnyire szobahőmérsékleten megtörténik. Ezzel szemben olyan (IIc) általános képletű vegyületeknél, amelyekben Y alifás jellegű, több óráig tartó 100 °C-on Való 55 melegítésre van szükség. A (IIc) általános képletű vegyületek nyers reakcióelegyként is alkalmazhatók, ezeket a vegyületeket nyers reakcióelegyként akkor kapjuk, ha ezeknek a vegyületeknek megfelelő, szabad amin-csoporttal rendelkező, vegyületeket Cl—CO—Y, álta-60 lános képletű klórvegyületekkel, ahol Y jelentése a fenti megadottakkal egyezik, reagáltatunk és csupán az alkalmazott oldószert, például a piridint, desztilláljuk le. Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket 65 kívánunk előállítani, ahol R! hidrogénatomtól eltérő 2
