170677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin-származékok és sóik előállítására
5 170677 6 jelentésű, ezt úgy is végezhetjük, hogy valamely (líd) általános képletű karbamid-származékot — e képletben R2 , R 3 és R 4 jelentése az előzőekben megadottaknak felel meg — egy (IIIc) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal és R8 legfeljebb 10 szénatomos,/ adott esetben elágazó szénláncú, alkilgyököt, ciklopentil- vagy ciklohexilgyököt, benzil- vagy fenilgyököt vagy R szubsztituenssel együtt egy kétértékű, a főláncban 4—7 szénatommal rendelkező, adott esetben elágazóláncú szénhidrogéngyököt jelent, mimellett e szénatomok közül egy vagy kettő oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal lehet helyettesítve. A reakciót körülbelül 50—200 C°, előnyösen 50—150 C hőmérsékleten hajtjuk végre és az aminokat célszerűen feleslegben alkalmazzuk. Reakcióközegként ismét az előzőekben említett poláros oldószereket, különösen rövidszénláncú alifás alkoholoknak vízzel alkotott elegyeit részesítjük előnyben. Amennyiben az aminők a reakcióhőmérsékleten illékonyak, zárt edényben célszerű dolgozni. Abban az esetben, ha aminsókat használunk, egyenértékű mennyiségű alkálihidroxidot kell adagolni. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy (lie) általános képletű p-aminofenol-származékokat — e képletben R, Rlt R 2 és R 4 jelentése az előzőekben megadott, X pedig —CH—CH2 O vagy —CH—CH2 —Hal, csoportot jelent, ahol Hal klór-, \/ OH bróm- vagy jódatomot képvisel — (Ilid) általános képletű aminokkal, ahol R3 jelentése megegyezik az előzőekben meghatározottakkal, reagáltatunk. A reakciót előnyösen emelt hőmérsékleten, körülbelül 30—150 C°-on, célszerűen 30—120 C°-on hajtjuk végre. Elsősorban itt is valamely poláros oldószerben és víz jelenlétében dolgozunk, mimellett a víz itt is meggyorsítja a reakciót. Poláros oldószerekként különösen rövidszénláncú alifás alkoholok, így metanol, etanol, továbbá dimetilformamid, dioxán, tetrahidrofurán és acetonitril alkalmasak. Lehetőség van arra is, hogy oldószerként a (Ilid) általános képletű amint használjuk. Az adagolt vízmennyiség, a poláros oldószerre vonatkoztatva, néhány százaléktól olyan mennyiségig terjedhet, amelynél a reakcióelegy homogén volta a reakció folyamán még fenntartható. Amennyiben a (Ilid) általános képletű amin az alkalmazott reakcióhőmérsékleten illékony, a reakciót zárt rendszerben kell végrehajtani. Lényegében azt mondhatjuk, hogy a (He) általános képletű epoxidok reakcióképesebbek, mint a (He) képletű halogénhidrinek, amit a reakciókörülmények megválasztásánál figyelembe kell venni. A (He) általános képletű vegyületek helyett a (Hf) általános képletű vegyületek is — e képletben R2 , R 4 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik — reagáltathatok a (Ilid) általános képletű aminokkal. A kapott vegyületekbe azután az ureido-csoportot (IV) általános képletekkel való reakció útján vihetjük be, mimellett a fent megadott feltételek itt is érvényesek. Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítése a szokásos módon történik. Amennyiben ezek a vegyületek sóként vannak a reakcióelegyben, ajánlatos ezeket alkáliákkal felszabadítani és bázisokként ily módon vagy valamely szerves oldószerrel való extrakcióval elkülöníteni. A bázisok azután sókká alakíthatók. 5 Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek. Ezek a vegyületek ennélfogva racemátként és optikailag aktív formákként is létezhetnek. A racemátnak optikailag aktív formákká való hasítása a szokásos módon, például optikailag aktív 10 savakkal, például borkősavval, kámforsavval és hasonló savakkal, alkotott diasztereoizomer sók képzése útján történik. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen 15 kedvező hatásúak azok a vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot vagy legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4, szénatommal rendelkező egyenes vagy elágazó szénláncú alkilgyököt képvisel. Kedvező hatású vegyületek azok is, amelyek általános képletében Rj hidrogénato-20 mot, legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4, szénatommal rendelkező, adott esetben elágazó szénláncú alkilgyököt, benzil- vagy fenilgyököt jelent. Ugyancsak jó hatásúak azok a vegyületek is, amelyek általános képletében R és Rt szubsztituensek az ureidocsoport véghelyzetű 25 N-atomjával egy pirrolidino-, oxazolidino-, piperidinovagy morfolino-gyököt alkotnak. Előnyben részesülnek a pirrolidino-, piperidino- és morfolino-gyökök. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek általában azok a vegyületek, amelyek képletében R és 30 Rj szubsztituensek egymással megegyezőek vagy egymástól eltérőek lehetnek és hidrogénatomot vagy 1—6, előnyösen 1—4 szénatomos alkilgyököt jelentenek vagy a két gyök együtt tetrametilén-, pentametilén-, vagy 3-oxapentametiléngyököt alkot, R2 hidrogénatomot 35 vagy 1—5 szénatomos rövidszénláncú alkilgyököt, R3 egy tercier-butilgyököt vagy izopropilgyököt és R4 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilgyököt vagy benzilgyököt jelent. 40 Az (I) általános képletű vegyületek bázisokként vagy gyógyszerészetileg elviselhető sókként kerülnek alkalmazásra a készítményekben. Gyógyszerészetileg elviselhető sókként a hidrogénhalogenideket, különösen a hidrogénkloridot és a hidrogénbromidot, továbbá a szul-45 fátokat, foszfátokat, acetátokat, fumarátokat, szukcinátokat, ciklohexilszulfamátokat, tartarátokat és a cifrátokat nevezzük meg. Ilyen sók előállítását úgy végezzük, hogy a bázisokat a megfelelő savak egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. 50 A készítmények beadása orálisan, rektálisan vagy parenterálisan történik. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal keverjük, mimellett a hordozóanyag természete az alkalmazási formához igazodik. 55 Ezek az anyagok szokásos módon tablettákká vagy drazsékká dolgozhatók fel. A hatóanyagok magukban, esetleg valamely gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel együtt kapszulákba tölthetők. Azok a gyógyszerészetileg elfogadható, oldható sók, amelyek stabilis oldatokat 60 képesek alkotni, injekciós oldatokká dolgozhatók fel. Az ezekhez szükséges sók egyszerűen a megfelelő (I) általános képletű bázisokból a savak egyenértéknyi mennyiségével való reakciója útján állíthatók elő. Mind a bázisok, mind a sók szokásos módon kúpokká dolgoz-65 hatók fel. 3
