170668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-[D- alfa-amino- alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]- 3-(1,2,3-triazol- 5- iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására

7 170668 8 nak megfelelő fiziológiailag elfogadható vivőanyagokkal vagy kötőanyagokkal együtt. Az adagolási egységek szilárdak, így tabletták vagy kapszulák, vagy folyékony készítmények, így vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A kiindulási anyagok előállítása D-(—)-2-(p-mclroxifenü)ghcilklorid-hicux>kloridotnagy tisztaságban és nagy hatásfokkal állítunk elő a következő módon: 10,0 g (0,06 mól) D-(—)-2-(p-hidroxifenil)glicint (előállítás a 3 489 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírva) 100 ml dioxánban feliszapolunk. Az iszapot keverjük és foszgént (COCl2

) áramoltatunk át rajta miközben a hőmérsékletet 50—58 °C-on tartjuk. A foszgén átvezetését 3,5 óra hosszat végezzük és ekkor sárga színű oldatot kapunk. Az oldatot nitrogéngáz átvezetésével tisztítjuk a foszgén kiűzése végett. Ezt követően HCl gázt buborékoltatunk át az oldaton 2,5 óra hosszat. Az oldatot keverjük és kis mennyiségét kevés éterrel hígítjuk, ily módon kristályokat kapunk, ezeket az oldathoz adjuk magként, majd az oldatot 20—25 °C-on 16 óra hosszat keverjük. A kristályos D-(—)-2-(p-hidroxifenil)glicilklorid-hidroklorid ily módon kapott szuszpenzióját szűrjük és a terméket összegyűjtjük. A szűrőlepényt dioxánnal és metilénkloriddal mossuk, majd vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. így 7,3 g D-(—)-2-(p-hidroxifenil)glicilklorid-hidrokloridot kapunk. IR — kitűnő. Elemi analízis Cl%: C%: H%: N%: Számított: 31,93; 43,14; 4,09; 6,37; Talált: 31,96; 42,46; 4,22; 6,56. Savklorid-vizsgálat: Savklorid — 98,6%. Szabad —COOH — nincs. Szabad HCl — nincs. D-a-terc-butoxikarbonilamino-a-(p-hidroxifenil)ecetsav Visszafolyató hűtővel, felsőhajtású keverővel és hőmérővel felszerelt háromnyakú lombikba alapos keverés közben beviszünk 8,36 g (0,05 mól) D-(—)-p-hidroxifenilglicint és 3,02 g (0,075 mól) magnéziumoxidot 120 ml 50%-os vizes dioxánban. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük és utána 10,74 g (0,075 mól) terc-butoxikarbonilaziddal kezeljük. Az elegyet ezután keverjük és 45—50 c

C-on nitrogéngáz légkörben 17 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután 400 ml vízzel hígítjuk és 300 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist 10%-os citromsavas oldattal 4-es pH-ra savanyítjuk és nátriumkloriddal telítjük. A vizes elegyet 3 X 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot „Skellysolve B"-vel trituráljuk és így 10,4 g (78,5%) D-a-terc-butoxikarbonilamino-a-(p-hidroxifenü)ecetsavat kapunk szilárd anyag alakjában. 7 -[D -a -terc -butoxikarbonilamino -a -(p -hidroxifenií acetamido]-3 -(1,2,3 -triazol -5 -iltiometil) -3 -cefem -4 -kai bonsav 6,0 g (19,0 mmól) 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-iltiom< til)-3-cefem-4-karbonsav 100 ml száraz metilénklork dal készített szuszpenziójához hozzáadunk 8,5 ml (40, mmól) 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazánt. Az elegyet k< verjük és 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegí jük, így átlátszó oldatot kapunk. Az oldószert lepáro juk és a maradék olajat szobahőmérsékleten éjszaka át nagy-vákuum alatt tartjuk. A habos maradékot 85 c száraz THF-ben oldjuk és körülbelül -15 °C-ra hű jük, mielőtt a reakcióelegybe bevezetnénk. 4.4 g (16,5 mmól) D-a-terc-butoxikarbonilamino-c -(4-hidroxifenil)ecetsavat feloldunk 145 ml száraz TH1 ben. Az oldatot keverjük és — 20 °C-ra hűtjük. 1,6 g (16 mmól) N-metilmorfolint és 2,3 g (16,8 mm<! klórhangyasav-izobutilésztert adunk az oldathoz eg másután olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérsé léte ne emelkedjék —10 °C fölé. A keletkező elegy ezután 20 percig -12 °C és -15 °C közötti hőmérsé léten keverjük. Ezután az elegyet — 20 °C-ra hűtjük és szililezett 7-amino-3-(l ,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefei -4-karbonsav THF-es oldatát egyszerre hozzáadju Ekkor a hőmérséklet körülbelül —12 °C-ra növekszi majd a külső hűtést megállítjuk addig, ameddig a h mérséklet 0 °C-ra nem emelkedik. Ekkor jeges-viz fürdőt alkalmazunk és az elegyet három óra hossz 2—3 °C-on keverjük. Ezt követően egy óra hosszá megszüntetjük a külső hűtést, ekkor a hőmérséklet °C-ra emelkedik. Az elegyhez 30 ml metanolt adunk a keverést 15 percig szobahőmérsékleten folytatji majd az oldószert csökkentett nyomáson lepárolji A maradékot 300 ml etilacetátban szuszpendáljuk és szuszpendált szilárd anyagot (11,8 g) szűréssel elkü nitjük. Az etilacetátos oldatot 5%-os nátriumhidrog^ karbonát-oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesít nátriumhidrogénkarbonátos kivonatokat jeges fürt ben lehűtjük, etilacetáttal felülrétegezzük és 42,5% foszforsavval 2,5 pH-ra savanyítjuk. A fázisokat öss: rázzuk és utána elválasztjuk. Az etilacetátos olda ezután nátriumszulfát felett való átvezetéssel szárítj és utána körülbelül 15—20 ml-re betöményítjük. Ezt oldatot cseppenként hozzáadjuk egy Erlenmeyer-lo bikban levő mintegy 400 ml ciklohexánhoz, amel keverünk. Körülbelül 1/2 óra hosszáig tartó kéve után szilárd csapadék válik ki, amelyet szűréssel ell lönítünk. Az összegyűjtött, szilárd 7-[D-a-terc-butc karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-azol-5-iltiometÜ)-3-cefem-4-karbonsavat levegőn szá juk, ily módon 1,75 g anyagot kapunk. 3.5 g 7-[D-a-terc-butoxikarbonilamino-a-(p-hidrc fenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem -karbonsavat feloldunk 80 ml 98—100%-os hangyas ban és az oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékle keverjük. A hangyasavat csökkentett nyomáson szívó "fürdőhőmérséklet 40 °C alatt) és végül 30 toluollal azeotróposan háromszor desztilláljuk. A lárd anyagot éjszakán át nagy-vákuumban foszl pentoxid felett szárítjuk, összesen 3,5 g habot kapu A hab 2 g^ját 300 ml (8:2 arányú) víz-metilalkol eleggyel keverjük. Az oldószert szűréssel elkülönít a kevés (0,3 g) szilárd anyagtól, 700 mg „Darco f nevű aktivszénnel kezeljük, diatómaföldön („Celi 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4